2019 Fiscal Year Annual Research Report
The function of RNF43 in tumorigenesis and maintaining homeostasis
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16K07105
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
築山 忠維 北海道大学, 医学研究院, 助教 (20399819)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Wnt / 多段階発がん / p53 / Ras / RNF43 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ring finger protein 43 (RNF43)がWnt受容体のFrizzled (Fzd)を分解するユビキチンリガーゼであること、RNF43がFzdをユビキチン化し分解することが複数の海外のグループから報告された。これまでの研究において我々は、RNF43がp53経路を抑制すること、Fzdを細胞外ドメインで認識し分解しWntシグナルを抑制すること、変異を持たない正常なRNF43はがん抑制遺伝子として機能していること、またその遺伝子変異によってRNF43の細胞内局在異常が引き起こされRNF43が形成するWntシグナルのフードバック機構が負から正へと転換すること、そしてWntシグナルの暴走に起因する発がんが引き起こされることを報告してきた。
本研究では世界に先駆け、多くの生物種において同じRNF43タンパク質上で、またヒトにおいてはRNF43とそのホモログのZNRF3の間で高度に保存されている４つのセリン残基がリン酸化を受けることにより、RNF43のユビキチン化活性が調節されていることを、培養細胞だけでなくゼブラフィッシュやマウスを用いた動物モデルを用いて明らかにした。
また発がん型変異を持ったRNF43の過剰発現はWntシグナルを異常活性化するにもかかわらず、p53を抑制する機能は維持していることも明らかにした。この結果は、以前の報告で膵臓がんにおいてRNF43と活性型Ras変異が高頻度にリンクしている理由を明確にした。1. Wnt活性化＞2. Ras活性化＞3. p53不活性化と進行していく多段階発がんモデルにおいて、RNF43の変異が１段階目と３段階目の両方に関与することで、RasとRNF43の２つの遺伝子変異だけで発がんを達成することを実験的にも証明した。
これらの研究成果は2018年に国際総合誌に投稿済みであるが、現在もまだその審査が続いている。
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[Journal Article] The role of Mediator and Little Elongation Complex in transcription termination2020
Author(s)
Takahashi H, Ranjan A, Chen S, Suzuki H, Shibata M, Hirose T, Hirose H, Sasaki K, Abe R, Chen K, He Y, Zhang Y, Takigawa I, Tsukiyama T, Watanabe M, Fujii S, Iida M, Yamamoto J, Yamaguchi Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Nakayama KI, Washburn P, Saraf A, Florens L, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Hatakeyama S
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 11
Pages: 1-20
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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