2018 Fiscal Year Annual Research Report
Impact of chemokine signals in the tumor microenvironment of pancreatic cancer
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16K07109
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
伊佐山 浩通 順天堂大学, 医学部, 教授 (70376458)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 膵癌 / CXCR2 / 微小環境 / CCR2 / ケモカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々の樹立した膵発癌マウス（膵臓特異的変異型Kras発現＋TGF-betaII型受容体(Tgfbr2)ノックアウト）は、間質の増生・線維化といった臨床の膵癌の組織像を良く再現し、これまでの検討から、膵癌の微小環境における腫瘍間質相互作用が膵癌の進展に寄与していることが分かり、中でもケモカインシグナルの重要性が示唆された。そこで本研究の目的は、この臨床像に近い膵発癌マウスモデルにおいて、ケモカイン受容体CXCR2, CCR2シグナルのノックアウトによる膵癌の発育進展に与えるインパクトと癌の微小環境におけるその作用機序を明らかにし、膵癌の微小環境の病態理解に基づいた、より効果的な膵癌の治療法を開発することである。
本膵発癌マウスにおいてCxcr2のヘテロノックアウトを行うと、もとの膵発癌マウスに比べて生存期間が有意に延長することがわかった。Cxcr2ヘテロノックアウトの組織像の解析の結果、Cxcr2ヘテロノックアウトでは腫瘍血管新生が抑制されており、癌細胞の血管への微小浸潤も抑制されていた。また、Cxcr2ヘテロノックアウトでは、腫瘍内に浸潤している好中球、骨髄由来抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSC)が減少し、マクロファージはM2 typeが減少し、M1 typeが増え、癌細胞のapoptosisが増加していた。これまでの研究で、膵癌細胞と癌関連線維芽細胞とが同じ種類のCXCケモカインを産生して、お互いの浸潤・遊走能を高めていることも示されており、膵癌の微小環境においてCXCR2シグナルの阻害が、膵癌と線維芽細胞の協働による膵癌の浸潤を抑制し、膵癌の免疫・炎症系微小環境をシフトさせ、生命予後に寄与する有望な分子標的治療となり得ることが示唆された。
一方、本膵発癌マウスにおいてCcr2のノックアウトは、途中の交配の段階で産仔が得られにくい遺伝子型があり時間を要し、現在まだ進行中である。
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Research Products
(4 results)
