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2016 Fiscal Year Research-status Report

膵発癌モデルを用いた膵癌の発癌進展におけるBMPシグナルの重要性の検討

Research Project

Project/Area Number 16K07110
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

伊地知 秀明  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 伊佐山 浩通  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (70376458)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords膵癌 / BMP
Outline of Annual Research Achievements

我々の樹立した変異型Kras発現+TGF-betaⅡ型受容体(Tgfbr2)ノックアウト(KO)による
膵発癌マウスは、ヒト膵癌の発癌過程と組織像をよく再現する。一方、同じTGF-betaシグナルながら、変異型Kras発現+Smad4のKOでは嚢胞性膵腫瘍が生じる。この相違はSmad4を共有するBone morphogenetic protein(BMP)シグナルに依存する可能性がある。本研究では、Kras+Tgfbr2 KOモデルにおいてBMPⅡ型受容体(Bmpr2)をノックアウトすることにより膵癌の発癌進展におけるBMP シグナルの寄与とそのインパクトを検証し、膵癌制御の新たな機序を明らかにすることを目的としている。
我々はこれまでにBMPシグナルが膵発癌のごく早期におけるacinar-ductal metaplasiaを促進し、また進行期における生体内での腫瘍増殖にも促進的に作用するという知見を得ている。
今年度は、Kras+Tgfbr2 KOモデルにおいてBmpr2を膵臓上皮特異的にノックアウトするために、Bmpr2 flox/floxマウスを自施設内に導入・個体化し、多段階の交配手順を開始した。個体化されたBmpr2 flox/wtをTgfbr2 flox/floxと交配し、Tgfbr2 flox/wt;Bmpr2 flox/wtを多数得た。これをさらにTgfbr2 flox/floxと交配し、Tgfbr2 flox/flox;Bmpr2 flox/wtが含まれる産仔が現在得られてきている。
一方、in vitroの細胞接着アッセイにおいて、Bmp7強制発現膵癌細胞では細胞接着能が増強し、その細胞でP-Selectinをノックダウンすると接着能が低下した。したがって、BMPシグナルによる細胞接着能の増強は接着因子P-Selectinに依存することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究のメインとなるマウスの多段階の交配については、Bmpr2 flox/wtマウスの導入後、順調に目的の遺伝子型が得られ、交配のステップが進んでいる。
BMPシグナルの膵癌進展機序への関与についても、これまでに得られた結果を機序として説明し得る知見が加わっており、おおむね順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

今後、さらにBmpr2 floxとの交配の段階を進めていき、Ptf1a cre/+;LSL-Kras G12D/+;Tgfbr2 flox/flox;Bmpr2 flox/floxを得て、その表現型を精査する予定である。
また、BMPシグナルの膵癌進展への寄与についても、細胞接着・腹膜播種の観点からin vivo, in vitroにおける機能的解析を進める予定である。

  • Research Products

    (2 results)

All 2016

All Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Presentation] Crucial roles of BMP signaling in pancreatic cancer initiation and progression in a genetically-engineered mouse model2016

    • Author(s)
      Hideaki Ijichi
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2016-10-07 – 2016-10-07
  • [Presentation] Crucial roles of BMP signaling in pancreatic cancer initiation and progression2016

    • Author(s)
      Hideaki Ijichi
    • Organizer
      第47回日本膵臓学会大会・第20回国際膵臓学会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター
    • Year and Date
      2016-08-05 – 2016-08-05
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2018-01-16  

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