2018 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of non-canonical degradation pathway of HIF-1 alpha promoted by de-ubiqutinating enzyme inhibitor.
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16K07114
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
服部 明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50300893)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 低酸素応答 / HIF-1 / プロテアソーム / 脱ユビキチン化酵素 / タンパク質分解 / p38MAPキナーゼ / anisomycin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度の解析にて、脱ユビキチン化酵素阻害剤WP1130が、プロテアソーム非依存的なHIF-1α分解を誘導することに加えて、bHLH型転写因子ATF-2のリン酸化およびストレス応答性MAPキナーゼであるp38MAPキナーゼの活性化を引き起こすことを見出した。そこで本年度は、WP1130によるプロテアソーム非依存的HIF-1α分解とp38MAPキナーゼ活性化の関係を解析した。p38MAPキナーゼを活性化することが広く知られている化合物anisomycinのプロテアソーム非依存的HIF-1α分解能を解析した結果、anisomycinはWP1130と同様にプロテアソーム非依存的なHIF-1αの分解を誘導した。また、濃度依存性の検討の結果、WP1130およびanisomycinのプロテアソーム非依存的HIF-1α分解誘導活性はp38 MAPキナーゼ活性と同程度の濃度にて引き起こされることが明らかとなった。
次に、anisomycin刺激時にHIF-1α分解を担うプロテアーゼの同定を目指し、各種プロテアーゼ阻害剤を用いた解析を行ったところ、anisomycin刺激によるHIF-1α分解もWP1130の場合と同様にcalpain阻害剤ALLNによって有意に抑制されたことから、calpainファミリーの関与が示唆された。一方、p38 MAPキナーゼ阻害剤処理した細胞での、WP1130およびanisomycin によるプロテアソーム非依存的HIF-1α分解を検討したところ、HIF-1α分解への影響は認められなかった。
anisomycinによるプロテアソーム非依存的HIF-1α分解の発現に必須なHIF-1αの分子内領域の同定を試みた。その結果、HIF-1αのCys-601以降のC末端側領域がanisomycinによるHIF-1α分解誘導に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。
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[Journal Article] Factors Regulating Human Extravillous Trophoblast Invasion: Chemokine-peptidase and CD9-integrin Systems.2018
Author(s)
Fujiwara H, Matsumoto H, Sato Y, Horie A, Ono M, Nakamura M, Mizumoto Y, Kagami K, Fujiwara T, Hattori A, Maida Y, Daikoku T, Imakawa K, Araki Y.
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Journal Title
Curr Pharm Biotechnol. 2018;19(10):
Volume: 19
Pages: 764-770
DOI
Peer Reviewed
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