2016 Fiscal Year Research-status Report
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16K07122
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | p53 / がん抑制遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
p53はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に変異しているが，“がん抑制遺伝子”であるためp53経路をターゲットとした治療薬の開発は遅れている．本研究では，p53による転写制御ネットワークの全貌を明らかにすることを目的とする．
本年度は，miRNA, lncRNA (long non-coding RNA) などの機能性RNAを介したp53による転写制御の標的分子の同定を試行した．microRNA, lncRNA等の機能性非コードRNAの発現誘導を介して2次的にp53によって転写が制御される標的コード遺伝子群を同定し，p53下流転写ネットワークの全貌を解明する．また，その機能を解析することによって発がん機構への関与を解明する．
本年度の研究成果として，次世代シーケンサーを利用したp53タンパクに対するChIP-seq解析により，lncRNA (long non-coding RNA) NEAT1がp53の直接の転写標的であることを見出した．腫瘍細胞の増殖において，NEAT1の発現抑制はp53の機能を減弱させ，さらに，多くのlncRNAを含む遺伝子の転写制御に影響を及ぼした．この研究成果は，NEAT1発現がp53の腫瘍抑制機能に寄与し，p53とNEAT1は腫瘍抑制に貢献する転写ネットワークを形成していることを示唆している．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究成果として， lncRNAであるNEAT1がp53の直接の転写標的であることを見出した．腫瘍細胞の増殖において，NEAT1の発現抑制はp53の機能を減弱させ，さらに，多くのlncRNAを含む遺伝子の転写制御に影響を及ぼした．数種類の悪性腫瘍においてNEAT1の低発現は予後不良と相関することがわかった．この研究成果は，NEAT1発現がp53の腫瘍抑制機能に寄与し，p53とNEAT1は腫瘍抑制に貢献する転写ネットワークを形成していることを示唆している．
この研究成果を査読付学術雑誌であるCancer Letters に発表することができたことから，おおむね順調に進展していると評価した．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策として，p53により転写制御される癌浸潤・転移に関与する標的遺伝子を探索，同定し，そのp53転写標的遺伝子の機能を解明する．
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| Causes of Carryover |
最近，複数の腫瘍細胞においてp53結合性ChIP-seq解析結果のデータが公開され利用可能となったので，次世代シーケンサーを利用したChIP-seqのための高価な実験試薬の節約ができた．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
このため，p53の転写標的となるlncRNAの機能解析を次年度に行うこととし，未使用額はその経費に充てることとしたい．
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[Journal Article] The effect of forced expression of mutated K-RAS gene on gastrointestinal cancer cell lines and the IGF-1R targeting therapy.2017
Author(s)
Matsunaga Y, Adachi Y, Sasaki Y, Koide H, Motoya M, Nosho K, Takagi H, Yamamoto H, Sasaki S, Tokino T, Carbone DP, Imai K, Shinomura Y
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Journal Title
Molecular Carcinogenesis
Volume: VOL. 56
Pages: 515～526
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] TET1 depletion induces aberrant CpG methylation in colorectal cancer cells.2016
Author(s)
Kai M, Niinuma T, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, AOKI H, Maruyama R, Toyota M, Sasaki Y, Sugai T, Tokino T, Nakase H, Suzuki H
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Journal Title
PLoS One
Volume: VOL. 11
Pages: －
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Plasticity of lung cancer stem-like cells is regulated by the transcription factor HOXA5 that is induced by oxidative stress.2016
Author(s)
Saijo H, Hirohashi Y, Torigoe T, Horibe R, Takaya A, Murai A, Kubo T, Kajiwara T, Tanaka T, Shionoya Y, Yamamoto E, Maruyama R, Nakatsugawa M, Kanaseki T, Tsukahara T, Tamura Y, Sasaki Y, Tokino T, Suzuki H, Kondo T, Takahashi H, Sato N
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Journal Title
Oncotarget
Volume: VOL. 7
Pages: 50043～50056
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A genomic screen for long noncoding RNA genes epigenetically silenced by aberrant DNA methylation in colorectal cancer.2016
Author(s)
Kumegawa K, Maruyama R, Yamamoto E, Ashida M, Kitajima H, Tsuyada A, Niinuma T, Kai M, Yamano HO, Sugai T, Tokino T, Shinomura Y, Imai K, Suzuki H
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: VOL. 6
Pages: 26699
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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