2017 Fiscal Year Research-status Report
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16K07122
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | p53 / がん抑制遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
p53はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に変異しているが，“がん抑制遺伝子”であるためp53経路をターゲットとした治療薬の開発は遅れている．本研究はp53による転写制御ネットワークの全貌を明らかにすること目的とする．最近のp53研究では，癌細胞の浸潤と遊走，そして転移を制御していることも示されている．本年度は，p53により発現が誘導される遺伝子として，breast cancer metastasis suppressor 1 like、BRMS1-like（BRMS1L）を同定した．
本研究では，BRMS1Lがp53の新規標的遺伝子であり、主に細胞浸潤と遊走抑制に関与していることを明らかにした．BRMS1L遺伝子近傍に2つのp53結合配列を同定し，p53の直接の転写標的遺伝子であることを示した．BRMS1Lはco-repressor complexであるmSin3/HDAC1の構成因子として同定され，その機能解析が進められてきた．もともとBRMS1Lは，転移抑制遺伝子として解析が進んでいるBRMS1，mSds3とファミリーを形成している．これらファミリー間の差異については不明な点が多いが，p53経路とつながったことで，今後p53による癌細胞の浸潤・遊走抑制におけるメカニズムと合わせて解明を進めることができると考える．
興味深いことに，p53の標的遺伝子制御においてBRMS1Lがp53の作用を補強する可能性を示した．本年度の研究では，p53によるp21の転写誘導およびsurvivinの転写抑制にBRMS1Lが関わっていることを示した．重要なことに，種々の癌でBRMS1Lが発現低下しており，乳癌と脳腫瘍でBRMS1Lの低発現が予後不良と関係していることを見いだした．このことからBRMS1Lが発癌抑制に重要な役割を果たしていることが示唆された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究成果として，BRMS1L遺伝子がp53の直接の転写標的であることを見出した．もともとBRMS1Lは，転移抑制遺伝子として解析が進んでいるBRMS1，mSds3とファミリーを形成している．これらファミリー間の差異については不明な点が多いが，p53経路とつながったことで，今後p53による癌細胞の浸潤・遊走抑制におけるメカニズムと合わせて解明が進むものと考える．興味深い点は，本年度の研究でp53の標的遺伝子制御において，BRMS1Lがその作用を補強する可能性を示した．これまでp53により下方制御される遺伝子において，その機序にp53を含む転写複合体にリクルートされるcofactorとしてHDACが関与していると考えられる例は多い．本研究では，p53によるp21の転写誘導およびsurvivinの転写抑制にBRMS1Lが関わっていることを示した．その分子メカニズムの解明にはさらなる解析が必要と考えられる．
本年度の研究成果を査読付学術雑誌であるCancer Scienceに発表することができたことから，おおむね順調に進展していると自己評価した．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も推進方策として，p53により転写制御される癌浸潤・転移に関与する標的遺伝子を探索および同定し，そのp53転写標的遺伝子の機能を解明する．癌浸潤・転移に関与する遺伝子の同定は，癌の予後予測および分子標的治療薬の開発に発展できる可能性がある．
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| Causes of Carryover |
近年，複数の癌細胞株においてp53発現誘導前後のRNA-seq解析結果のデータが公開され，利用可能となったので，次世代シーケンサーを利用したRNA-seqのための高価な実験試薬の節約ができた．
このため，p53の転写標的となるBRMS1Lの機能解析を次年度に行うこととし，未使用額はその経費に充てることとしたい．
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[Journal Article] Profiling cancer-related gene mutations in oral squamous cell carcinoma from Japanese patients by targeted amplicon sequencing.2017
Author(s)
Nakagaki T, Tamura M, Kobashi K, Koyama R, Fukushima H, Ohashi T, Idogawa M, Ogi K, Hiratsuka H, Tokino T, Sasaki Y
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8
Pages: 59113-59122
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Assessment of the quality of DNA from various formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissues and the use of this DNA for next-generation sequencing (NGS) with no artifactual mutation.2017
Author(s)
Einaga N, Yoshida A, Noda H, Suemitsu M, Nakayama Y, Sakurada A, Kawaji Y, Yamaguchi H, Sasaski Y, Tokino T, Esumi M
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12
Pages: e0176280
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Downregulation of miR-186 is associated with metastatic recurrence of gastrointestinal stromal tumors.2017
Author(s)
Niinuma T, Kai M, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Maruyama R, Nobuoka T, Kanda T, Hasegawa T, Tokino T, Sugai T, Shimomura Y, Nakase H, Suzuki H
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Journal Title
Oncology Letters
Volume: 14
Pages: 5703-5710
DOI
Peer Reviewed
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