Identification of a dormant cancer stem cell-related gene

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K07132
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: 玉井 恵一 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん幹細胞研究部, 部長 (40509262)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三浦 康 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (40282074)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 胆管癌

Outline of Annual Research Achievements

近年、がん組織の中に「がん幹細胞」の存在が報告されている。がん幹細胞は静止期に存在するため、抗癌剤や放射線照射に対して強い耐性を持ち、治療抵抗性 の主因を担っている。これまで申請者は、胆道癌における新規がん幹細胞関連遺伝子のスクリーニングを行ってきた。その結果、CD274 低発現細胞は静止期に局 在し、CD274(PD-L1)ががん幹細胞に対して抑制的に働くことを見いだした。(Tamai,et al. Cancer Science, 2014) 更に、胆道癌症例の解析では、(これま で報告のある膵癌や肺癌での結果とは逆に)CD274 低発現症例は予後不良であることも明らかにした。従って、CD274 は胆道癌においては有効な治療ターゲット とはならないことが考えられた。そこで、申請者はCD274 低発現分画で高発現している機 能性分子を探索することで、新たな治療ターゲットを見いだそうとした。 マイクロアレイを用いたスクリーニングの結果、X遺伝子の発現がCD274低分画で高発現しており、ノックダウンすると造腫瘍能が著しく低下した。これまでX の詳細な機能は不明であったが、プロテオーム解析の結果、ミトコンドリアタンパクと結合することが明らかになった。実際、Xをノックダウンすると、代謝プ ロファイルが高エネルギー状態に移ることが示唆された。さらには、X遺伝子の会合タンパクを同定した。それにより、Xタンパクの分解機構が明らかになった。 これらのことから申請者は、Xがミトコンドリア機能を阻害することで、細胞を静止期へと導き、がん幹細胞の表現型を誘導すると考えた。本年度はX分子の発現を抑制するためのメカニズムを探索した。