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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of the interaction between tumor epithelial cells and stromal cells in acquiring resistance to molecular-targeted drugs

Research Project

Project/Area Number 16K07139
Research InstitutionAichi Cancer Center Research Institute

Principal Investigator

藤下 晃章  愛知県がんセンター(研究所), がん病態生理学分野, 主任研究員 (50511870)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords癌 / 遺伝子 / 薬理学
Outline of Annual Research Achievements

mTOR阻害薬抵抗性獲得におけるがん微小環境の役割を解明するために、浸潤性大腸がんモデルマウスであるcis-Apc/Smad4マウスにmTORキナーゼ阻害薬AZD8055を投与することで発生したmTOR阻害薬抵抗性腸管腺がんのメタボローム解析を行い、ヒスタミンがmTOR阻害薬抵抗性に関与することをこれまでに見出している。このヒスタミン産生細胞を同定するため質量顕微鏡を用いてヒスタミンの局在を検証したところ、腸がん浸潤部の腫瘍細胞ではなく間質細胞で高濃度のヒスタミンが検出された。この領域には多数のマクロファージが観察されており、mTOR阻害薬の影響によりヒスタミンをde novo合成するように変化した、またはヒスタミンを外部から取り込んだマクロファージが集積している可能性がある。これらの結果は分子標的薬抵抗性大腸がんの微小環境において、がん細胞だけでなく、周辺の間質細胞でも、分子標的阻害によるフィードバック効果が働くだけでなく、代謝状態を変化させることでも薬剤抵抗性に関与することを強く示唆している。
またmTOR阻害薬抵抗性腸管腺がんのプロテオミクス解析を行いメタボローム解析で変動していた代謝産物に関わる酵素の発現について検証作業を行っている。現在、特定のアミノ酸の組織中の濃度がmTOR阻害薬により上昇しており、関連する代謝関連酵素の発現の減少が認められている。今後、mTOR阻害薬抵抗性腸管腺がんの組織中で増加するヒスタミン以外の特定アミノ酸役割について検証していきたい。

  • Research Products

    (4 results)

All 2018

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] TAZ activation by Hippo pathway dysregulation induces cytokine gene expression and promotes mesothelial cell transformation2018

    • Author(s)
      Matsushita Akihiro、Sato Tatsuhiro、Mukai Satomi、Fujishita Teruaki、Mishiro-Sato Emi、Okuda Maho、Aoki Masahiro、Hasegawa Yoshinori、Sekido Yoshitaka
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 38 Pages: 1966~1978

    • DOI

      10.1038/s41388-018-0417-7

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 大腸がんのmTOR阻害薬抵抗性獲得にヒスタミンが関与している2018

    • Author(s)
      藤下 晃章、小島 康 、三城 恵美、曽我 朋義、武藤 誠、青木 正博
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 大腸がん形成におけるDio2の役割2018

    • Author(s)
      小島 康 、藤下 晃章、三城 恵美、梶野 リエ、武藤 誠、青木 正博
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Apc変異マウスの腸管腫瘍形成において腸上皮細胞のMyD88が果たす役割の解明2018

    • Author(s)
      梶野 リエ、藤下 晃章、武藤 誠、青木 正博
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会

URL: 

Published: 2019-12-27  

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