2017 Fiscal Year Research-status Report
ドラッグリポジショニングを活用した新規癌幹細胞標的治療法確立の試み
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16K07160
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
岡田 雅司 山形大学, 医学部, 講師 (70512614)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / ドラッグリポジショニング / 適応拡大 / JNK / xenograft / 腫瘍発生 / 幹細胞性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまでに、c-Jun N-terminal kinase (JNK）シグナルがグリオブラストーマをはじめとする様々ながん幹細胞の幹細胞性維持に必須な役割を果たすこと、JNK阻害薬ががん幹細胞性を失わせることを明らかにしたことから、JNK阻害薬が、がん幹細胞を標的可能な優れた治療薬になり得ることを報告してきた。さらに、ヒトへの安全性が初めて確認されたJNK阻害薬であるAS602801が各種がん幹細胞に対して幹細胞性抑制作用をもち、全身投与により腫瘍内のがん幹細胞数を副作用なしに減少させることを見出してきた。しかしながら、AS602801には血液脳関門を越えて作用するという報告がなく申請者が特に精力的に行ってきたグリオーマに対しての効果は不明であった。このような状況の中、近年新たにパーキンソン病治療薬として開発されたCEP1347はJNK経路を阻害することが知られていたが、がん幹細胞に対する効果は不明であった。申請者はCEP1347がグリオーマ幹細胞だけでなく、膵がん、卵巣がん幹細胞にも同様に幹細胞性を失わせること、in vivoにおいても全身投与により腫瘍中のがん幹細胞数を減少させること、更には頭蓋内移植モデルを用いてCEP1347の一過的全身投与が生存期間の延長効果を持つことを明らかにし、国際誌に受理された。
上記以外に、がん治療分野では制吐剤として頻用される抗精神病薬の１つであるオランザピンががん幹細胞の薬剤感受性を亢進させる作用を持つこと、治療困難な悪性髄膜腫に対して、消化器がんなどの治療で頻用されるゲムシタビンが意外にもが非常に有効であることをin vitroおよびin vivoにおいて明らかにした。
以上の結果より、ドラッグリポジショニングおよび適応拡大を用いた研究を今年度は三つ国際誌に発表することができ、今後さらなる研究を推進していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
申請時点で得られていたパーキンソン治療薬として開発されたCEP1347に関する予備的知見に対して、更に研究を行った結果、予備的データと合致する結果が得られたこと、ヌードマウスを用いた皮下移植モデル、同所生移植モデルの１つである頭蓋内移植モデルを用いて、CEP1347がin vivoにおいてもがん幹細胞数を減少させることを明らかにした。さらに、グリオーマ幹細胞頭蓋内移植モデルを用いて、CEP1347の一過的投与が有意に生存期間を延長させることがわかり、CEP1347ががん幹細胞を標的とした治療薬としても有効であることを見出し、国際誌に報告・受理された。現在、CEP1347と組合せることで効果を上昇させる事ができる抗がん剤の組合せを探索中である。
この研究と並行して、がん治療分野では制吐剤として頻用される抗精神病薬の１つであるオランザピンが抗アポトーシス因子の１つであるsurvivinの発現を減少させ、膵がん・肺がん由来がん幹細胞の抗がん剤感受性を上昇させることを明らかにした。また、現在有効な化学治療薬が殆ど無い悪性髄膜腫に対する有効な薬剤をスクリーニングした結果、予想に反してゲムシタビンが非常に有効であることをin vitroおよびin vivoにおいて明らかにした。この上記二つのドラッグリポジショニングおよび適応拡大をもちいた研究もまた、国際誌に発表することができた。
さらに、生薬として用いられる甘草由来成分の１つであるLicochalcone Aがグリオーマ幹細胞特異的に殺細胞効果を示すことを明らかにし、国際誌に発表・受理された。
以上の研究活動を総合的に判断すると、当初の計画以上に進行していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
CEP1347の全身投与が腫瘍中のがん幹細胞を標的として効果を発揮し幹細胞数の減少がみてとれたが、完全に腫瘍発生を抑えることができなかった。「進捗状況」の項目においても記述したが、CEP1347と組み合わせて効果が上昇する薬剤およびその方法の探索を行っており、各種のがん細胞を用いた予備実験では、幾つかの候補が上がってきているので、その候補薬剤を用いてさらなる試験を推進する予定である。
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| Causes of Carryover |
実際の研究計画自体は予定よりもよりよく進んでいるが、現在in vivoのモデル系も含めたCEP1347と各種抗がん剤の組合せを検討しており、スクリーニング薬剤および動物モデを用いた実験に大量の資金が必要となるため、次年度に使用を予定している。
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[Journal Article] Repositioning CEP-1347, a chemical agent originally developed for the treatment of Parkinson's disease, as an anti-cancer stem cell drug.2017
Author(s)
Okada M, Takeda H, Sakaki H, Kuramoto K, Suzuki S, Sanomachi T, Togashi K, Seino S, Kitanaka C.
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 8
Pages: 94872-94882
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Antitumor activity of gemcitabine against high-grade meningioma in vitro and in vivo.2017
Author(s)
Takeda H, Okada M, Kuramoto K, Suzuki S, Sakaki H, Sanomachi T, Seino S, Yoshioka T, Hirano H, Arita K, Kitanaka C.
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 8
Pages: 90996-91008
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Olanzapine, an Atypical Antipsychotic, Inhibits Survivin Expression and Sensitizes Cancer Cells to Chemotherapeutic Agents.2017
Author(s)
Sanomachi T, Suzuki S, Kuramoto K, Takeda H, Sakaki H, Togashi K, Seino S, Yoshioka T, Okada M, Kitanaka C.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 37
Pages: 6177-6188
DOI
Peer Reviewed
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