2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of target therapy against KRAS mutant lung cancer stratified by EMT status.
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16K07164
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | KRAS / SHP2 / FGFR1 / 肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度は、KRAS変異肺がんにおいて、上皮系と間葉系の性質を示す細胞株の双方に対して有効な治療法の同定を試み、アダプタータンパクであるSHP2の発現・活性抑制により上皮系・間葉系いずれのKRAS変異細胞株でもMEK阻害後のフィードバックが抑制される結果を得た。本年度は、SHP2がフィードバック機構を抑制するメカニズムの解明およびSHP2阻害薬とMEK阻害薬の併用効果について、in vitro、in vivoの系で評価を行った。SHP2は受容体もしくはアダプタータンパクに結合し、さらに下流のGRB2、GAB1に結合することで受容体の活性をRASに伝達することが知られている。まず、間葉系KRAS変異細胞株ではFGFR1とそのアダプタータンパクであるFRS2がSHP2と常時複合体を形成する結果を得た。MEK阻害薬の投与はMAPKシグナルを抑制するSPRYタンパクの発現を低下させ、これによりSPRYと結合していたGRB2がSHP2に結合できるようになり、MAPKシグナルが再活性化することを示した。また、SHP2は脱リン酸化酵素としての役割と下流タンパクであるGRB2、GAB1にシグナルを伝えるアダプタータンパクの両者の役割を有する。脱リン酸化酵素活性のないSHP2を発現させることにより、KRAS変異細胞株において、SHP2が機能するには脱リン酸化酵素活性に加えアダプタータンパクの役割が必要である予備的な結果を得た。これら併用効果のメカニズムの解析に加え、マウスゼノグラフトモデルを用いた検討を行った。その結果、上皮系・間葉系いずれの性質を有するKRAS変異肺がんゼノグラフトモデルにおいてもSHP2阻害薬とMEK阻害薬の併用療法が有効であることが示された。
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[Journal Article] ADAM17 selectively activates the IL‐6 trans‐signaling/ERK MAPK axis in KRAS‐addicted lung cancer2019
Author(s)
4.Saad MI, Alhayyani S, McLeod L, Liang Yu L, Alanazi M, Deswaerte V, Tang K, Jarde T, Smith JA, Prodanovic Z, Tate MD, Balic JJ, Watkins DM, Cain JE, Bozinovski S, Algar E, Kohmoto T, Ebi H, Ferlin W, Garbers C, Ruwanpura S, Sagi I, Rose-John S, Jenkins BJ
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Journal Title
EMBO Molecular Medicine
Volume: 11
Pages: e9976～e9976
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Increased Synthesis of MCL-1 Protein Underlies Initial Survival of EGFR-Mutant Lung Cancer to EGFR Inhibitors and Provides a Novel Drug Target2018
Author(s)
2.Song KA, Hosono Y, Turner C, Jacob S, Lochmann TL, Murakami Y, Patel NU, Ham J, Hu B, Powell KM, Coon CM, Windle B, Oya Y, Koblinski JE, Harada H, Leverson JD, Souers AJ, Hata AN, Boikos SA, Yatabe Y, Ebi H, Faber AC
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 24
Pages: 5658～5672
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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