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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Development of novel antitumor peptidomimetic drugs targeting Drs/SRPX tumor suppressor

Research Project

Project/Area Number 16K07169
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

旦部 幸博  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (50283560)

Project Period (FY) 2016-10-21 – 2019-03-31
Keywords分子標的薬 / 抗腫瘍活性 / ペプチド模倣 / drs/SRPX / sushiモチーフ
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ヒト癌の悪性化過程でしばしば発現消失する癌抑制遺伝子Drsに着目し、その抗腫瘍作用に重要なSushiドメインのループ領域の立体構造をミミック(分子模倣) する低分子化合物(MI化合物)の抗腫瘍活性を解析し、新たな分子標的薬としての可能性を検討することを目的に実験を行った。
前年度までのスクリーニングの結果から、MI化合物の中でも強い抗腫瘍活性を示す候補化合物を3種類にまで絞り込んだ(#0925、#0948、#0817)。その後もこれらを中心に候補化合物の選定を行ったものの、これらを超えるものを見つけることはできなかった。またin vitro実験の阻害濃度から、in vivoでのマウス皮下腫瘍形成実験やマウス膵同所性発がん実験では、かなりの高用量を投与する必要があり、必要量の化合物を期間内に確保できないことが予測された。このため、より低用量でも抗腫瘍活性を示す癌細胞株の選定とin vivo実験系の改良とともに、少量でも実施可能なin vitro実験系でのメカニズム解析を優先することにした。
この結果、これまでに検討してきた膵臓癌や大腸癌細胞以外に、膀胱癌細胞にもMI化合物が抗腫瘍活性を示すことを新たに見出した。ただし、いずれの癌細胞株に対する効果も同程度で、著効を示す癌細胞株は見出せなかった。また、より実際の病態に近いin vivo実験モデルとして、ヒト膵臓癌細胞株SUIT-2を用いたマウス膵同所性発癌からの転移(播種)能を定量化する実験系を確立した。また、in vitro実験を通じて、MI化合物で処理したときには癌細胞株の培地の酸性化が抑制される傾向を見出した。このことは、我々がすでに報告したDrsによるWarburg効果の調節機構によるものと考えられ、MI化合物の抗腫瘍活性にもこの機構が関与する可能性が示唆された。

  • Research Products

    (3 results)

All 2019 2018

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Antitumor activity of potent pyruvate dehydrogenase kinase 4 inhibitors from plants in pancreatic cancer2019

    • Author(s)
      Tambe Y, Terado T, Kim CJ, Mukaisho K, Yoshida S, Sugihara H, Tanaka H, Chida J, Kido H, Yamaji K, Yamamoto T, Nakano G, Omura S, Inoue H
    • Journal Title

      Molecular Carcinogenesis

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Anti-oncogenic activity of a novel PDK4 inhibitor in bladdercancer by suppressing the H-Ras and cancer stemness2018

    • Author(s)
      Chul Jang Kim, Tokio Terado, Yukihiro Tambe, Hirofumi Nakano, Akihiro Kawauchi, Hirokazu Inoue
    • Organizer
      第77回日本癌学会総会(大阪)
  • [Presentation] Antitumor activity of a novel PDK4 inhibitor, cryptotanshinone,in pancreatic cancer by suppressing the KRAS expression2018

    • Author(s)
      Yukihiro Tambe, Tokio Terado, Chul Jang Kim, Hirofumi Nakano, Ken-ichi Mukaisho, Hiroyuki Sugihara, Hirokazu Inoue
    • Organizer
      第77回日本癌学会総会(大阪)

URL: 

Published: 2019-12-27  

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