2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of innovative molecular targeted therapeutics based on elucidation of dynamics of CML stem cells in hypoxic environment
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16K07171
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| Research Institution | Kyoto Prefectural Institute of Public Health and Environment |
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Principal Investigator |
前川 平 京都府保健環境研究所, その他部局等, 所長 (80229286)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平位 秀世 京都大学, 医学研究科, 助教 (50315933)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 低酸素環境 / 白血病幹細胞 / 慢性骨髄性白血病 / インターフェロン / C/EBPβ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は慢性骨髄性白血病(CML)患者の予後を劇的に改善したが、治療抵抗性および薬剤中止後の再発という大きな課題が残されている。その原因の一つはCML前駆細胞を連続的に生み出すCML幹細胞である。CML幹細胞は低胞酸素環境でBCR-ABL非依存性に生存するためBCR-ABLのみを標的にする戦略では殲滅は期待できない。これまでの研究において、我々は転写因子C/EBP βの発現がCML幹細胞を枯渇させる方向に働くことを見出した。
低酸素環境に潜むCML幹細胞の動態解明に基づき、CML幹細胞の殲滅を目指した分子標的治療法を開発するための研究を引き続き行った結果、BCR-ABLを介さずC/EBPβの発現を増強してGo期にあるCML幹細胞を細胞周期に導入させ、BCR-ABL依存性の増殖相に誘導すれば、TKIの標的にできると考えられた。スクリーニングの結果、インターフェロンα(IFNα)がSTAT5を介してBCR-ABL非依存性にC/EBPβの発現を上昇させることをin vitroで見出した。IFNαは、これまでにもCMLの治療に持ちられて来ており、一部の症例で著効を示すが、その作用機序は不明であった。IFNαが実際にin vivoでCML 幹細胞の枯渇に作用するかについて検討するため、WT骨髄細胞に、レトロウイルスを用いてBCR-ABL を遺伝子導入し、放射線照射したマウスに骨髄移植し、1 次レシピエントに対してIFNを投与した後に骨髄を採取し、フローサイトメトリーによるCML 幹細胞数の測定、2 次レシピエントでのCML発症や生存を観察した。その結果、確かにin vivoにおいてもIFNαが投与群で、2 次レシピエントの生存期間が延長し、CML幹細胞を枯渇させ得ることを確認した。
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[Journal Article] C/EBPβ is a critical mediator of IFN-α-induced exhaustion of chronic myeloid leukemia stem cells.2019
Author(s)
Yokota A, Hirai H, Sato R, Adachi H, Sato F, Hayashi Y, Sato A, Kamio N, Miura Y, Nakano M, Tenen DG, Kimura S, Tashiro K, Maekawa T
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Journal Title
Blood Adv
Volume: 3
Pages: 476-488
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] HLA-DRB1 Analysis Identified a Genetically Unique Subset within Rheumatoid Arthritis and Distinct Genetic Background of Rheumatoid Factor Levels from Anticyclic Citrullinated Peptide Antibodies.2018
Author(s)
Hiwa R, Ikari K, Ohmura K, Nakabo S, Matsuo K, Saji H, Yurugi K, Miura Y, Maekawa T, Taniguchi A, Yamanaka H, Matsuda F, Mimori T, Terao C
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Journal Title
J Rheumatol
Volume: 4
Pages: 470-480
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Impact of Hypothermia on Differentiation and Maturation of Neutrophils.2018
Author(s)
Torikoshi Y, Shime N, Yokota A, Kamio N, Sato A, Shoji T, Kashiwagi T, Miura Y, Maekawa T, Hirai H
Organizer
American Society of Hematology, 60th Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] 生体肝臓移植が施行された胆道閉鎖症の乳幼児に検出された母親に対するHLA 抗体の検討2018
Author(s)
万木紀美子, 岡島英明, 吉澤 淳, 菱田理恵, 小川絵里, 岡本竜弥, 金城昌克, 澁谷江里香, 三浦康生, 上本伸二, 前川 平, 平位秀世
Organizer
第27回 日本組織適合性学会大会
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