放射線を利用した腫瘍免疫療法の効果予測法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K07173
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 高橋 豊 大阪大学, 医学系研究科, 特任講師(常勤) (40353461)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 玉利 慶介 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (30718995) ; 小川 和彦 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40253984)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: X線 / 重粒子線 / 腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

放射線は非照射領域に対しても抗腫瘍効果を引き起こすアブスコパル効果を誘発し、腫瘍免疫療法の奏効率向上に寄与する可能性がある。しかし、どのような症例に放射線が有効であるか十分に解明されていない。本研究では、２種類の放射線（Ｘ線と重粒子線）を用い、腫瘍免疫療法における放射線の効果的な利用法を明らかにするとともに、簡便な効果予測法を開発し、効果予測マーカを探索することを目的とし、研究を行ってきた。
本年度は骨肉腫移植マウスモデルを用いたＸ線照射と免疫チェックポイント阻害剤 (PD-L1とCTLA-4)との併用効果の確認を行った。その結果、私たちがこれまで行ってきた予備実験の結果を再現できた。すなわち、画期的な照射腫瘍の消失と転移の抑制、生存期間の延長を得た。さらに、骨肉腫移植マウスモデルを用いたＸ線照射とサイトカインIL2/S4B6との併用効果も確認された。
X線のほかに重粒子線（炭素線）でも免疫チェックポイントの併用によりアブスコパル効果が高率に惹起され、有意な転移の抑制、生存延長がみられた。
これらの結果を踏まえ、２０１７年度は免疫チェックポイント阻害剤とIL2/S4B6と放射線の併用効果、および効果予測因子をマイクロアレイによって明らかにしていく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の平成28年度の計画の大項目４つのうち2つを完了し、１つは論文投稿済み、もう一つも投稿準備中である。さらに、平成29年度の計画を前倒しして行っている実験もあり、結果が出つつある。以上の点から、全体として順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

今後はこれまでに得られたＸ線または重粒子照射と免疫チェックポイント阻害剤との併用効果にに基づき、効果予測マーカの同定を試みる。具体的には、上記の実験で奏効したマウスと非奏効マウスを選出し、治療前の末梢血をマウスのfacial veinから採取し、その中のリンパ球をin vitroで照射する。非奏効例との比較のもと、マイクロアレイによって奏効例でin vitro照射によって特異的に誘導される免疫関連性の遺伝子を同定する。さらにPD-1の発現等が腫瘍免疫療法の奏効率に相関していることが報告されているため、それらの発現量もフローサイトメトリーまたはELISAにて解析する。未照射リンパ球の発現解析もする。その発現量の変化と１で明らかにした抗腫瘍効果と生存期間等との相関を分析し、奏効率予測マーカを同定する。