Establishment of a novel treatment with ivermectin targeting the Hippo pathway to gastric cancer.

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K07177
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 江口 英利 九州大学, 大学病院, 講師 (90527756)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: YAP1 / イベルメクチン / Hippo経路 / 胃癌 / 膵癌

Outline of Annual Research Achievements

1.　 イベルメクチンの胃癌増殖抑制効果の検討　　イベルメクチンを胃癌株化細胞及びヒト胃癌細胞株を移植したマウス胃癌Xenograftモデルに投与するとコントロールに比べて、イベルメクチンの濃度依存性に腫瘍増殖抑制効果を認めた。
2. イベルメクチンのYAP1を介した胃癌増殖抑制機序の検討　　イベルメクチン感受性胃癌株化細胞においてイベルメクチンを投与することによりHippo経路の転写因子であるYAP1mRNAが減少し、核内YAP1蛋白が減少した。またYAP1は細胞増殖関連遺伝子であるCTGFを誘導するが、イベルメクチンの投与によりCTGFの発現が減弱した。またYAP1mRNAをノックダウンすることによりイベルメクチンの細胞増殖抑制効果を減弱した。つまり、イベルメクチンはHippo経路のYAP1発現を抑制することにより細胞増殖を抑制しうる。
3.　　胃癌臨床検体におけるYAP1発現の意義を検討　　　胃癌症例でYAP1の発現を解析したところ、YAP1高発現症例は有意に分化度が低く、壁深達度が進行し、脈管侵襲が多いことが判明した。さらに、胃癌症例におけるYAP1mRNAの発現と予後を、Kyushuデータセット(n=101), Singaporeデータセット(n=198) および公的データベース（Kaplan-Meier plotter database　n=678）において解析すると、いずれのデータセットにおいてもYAP1 mRNA高発現群は低発現群に比べて有意に予後が悪いという結果が認められた。
4. イベルメクチンの膵癌増殖抑制効果の検討　　胃癌に対してイベルメクチンはYAP1を介した腫瘍増殖抑制効果を認めたが、膵癌における抗腫瘍効果に関しての検討を行った。膵癌株化細胞に対してイベルメクチンは濃度依存性に腫瘍増殖抑制効果を認めた。

Research Products

• [Journal Article] Disruption of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis promotes liver carcinogenesis. (2019)
  • Author(s): Muto Y, Moroishi T, Ichihara K, Nishiyama M, Shimizu H, Eguchi H, Moriya K, Koike K, Mimori K, Mori M, Katayama Y, Nakayama KI.
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 216(4) Pages: 950-965
  • DOI: 10.1084/jem.20180900.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A clinical trial of somatic and germline analyses for healthy longevity in a postoperative cancer patient. (2019)
  • Author(s): Hayashi N, Kuroda Y, Saito T, Tsuruda Y, Niida A, Otsu H, Eguchi H, Masuda T, Suzuki Y, Natsugoe S, Mimori K.
  • Journal Title: Surg Today. Volume: Epub Pages: Epub
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01789-7.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Plastin3 is associated with epithelial-mesenchymal transition and poor prognosis in gastric cancer. (2019)
  • Author(s): Kurashige J, Yokobori T, Mima K, Sawada G, Takahashi Y, Ueo H, Takano Y, Matsumura T, Uchi R, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Mori M, Baba H, Mimori K.
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 17(2) Pages: 2393-2399
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9819.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CRMP5-associated GTPase (CRAG) Is a Candidate Driver Gene for Colorectal Cancer Carcinogenesis. (2019)
  • Author(s): Shimizu D, Masuda T, Sato K, Tsuruda Y, Otsu H, Kuroda Y, Eguchi H, Kodera Y, Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 39(1) Pages: 99-106
  • DOI: 10.21873/anticanres.13084.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiregion Genomic Analysis of Serially Transplanted Patient-derived Xenograft Tumors. (2019)
  • Author(s): Sato K, Niida A, Masuda T, Shimizu D, Tobo T, Kuroda Y, Eguchi H, Nakagawa T, Suzuki Y, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Genomics Proteomics. Volume: 16(1) Pages: 21-27
  • DOI: 10.21873/cgp.20109.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytolytic Activity (CYT) Score Is a Prognostic Biomarker Reflecting Host Immune Status in Hepatocellular Carcinoma (HCC). (2018)
  • Author(s): Wakiyama H, Masuda T, Motomura Y, Hu Q, Tobo T, Eguchi H, Sakamoto K, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 38(12) Pages: 6631-6638
  • DOI: 10.21873/anticanres.13030.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic Impact of Immune-Related Gene Expression in Preoperative Peripheral Blood from Gastric Cancer Patients (2018)
  • Author(s): Ito S, Fukagawa T, Noda M, Hu Q, Nambara S, Shimizu D, Kuroda Y, Eguchi H, Masuda T, Sato T, Katai H, Sasako M, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 25(12) Pages: 3755-3763
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6739-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serial mutational tracking in surgically resected locally advanced colorectal cancer with neoadjuvant chemotherapy. (2018)
  • Author(s): Sugimachi K, Sakimura S, Kuramitsu S, Hirata H, Niida A, Iguchi T, Eguchi H, Masuda T, Morita M, Toh Y, Maehara Y, Suzuki Y, Mimori K.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 119(4) Pages: 419-423
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0208-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Circulating Pre-microRNA-488 in Peripheral Blood Is a Potential Biomarker for Predicting Recurrence in Breast Cancer. (2018)
  • Author(s): Masuda T, Shinden Y, Noda M, Ueo H, Hu Q, Yoshikawa Y, Tsuruda Y, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Ohno S, Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 38(8) Pages: 4515-4523
  • DOI: 10.21873/anticanres.12755.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A temporal shift of the evolutionary principle shaping intratumor heterogeneity in colorectal cancer. (2018)
  • Author(s): Saito T,... Mimori K.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 9(1) Pages: 2884
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05226-0.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Over expression of FGFR1 Promotes Peritoneal Dissemination Via Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Gastric Cancer. (2018)
  • Author(s): Shimizu D, Saito T, Ito S, Masuda T, Kurashige J, Kuroda Y, Eguchi H, Kodera Y, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Genomics Proteomics. Volume: 15(4) Pages: 313-320
  • DOI: 10.21873/cgp.20089.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] dentification of UHRF2 as a Negative Regulator of Epithelial-Mesenchymal Transition and Its Clinical Significance in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2018)
  • Author(s): Iguchi T, Ueda M, Masuda T, Nambara S, Kidogami S, Komatsu H, Sato K, Tobo T, Ogawa Y, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
  • Journal Title: Oncology Volume: 95(3) Pages: 179-187
  • DOI: 10.1159/000488860.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of ARL4C as a Peritoneal Dissemination-Associated Gene and Its Clinical Significance in Gastric Cancer. (2018)
  • Author(s): Hu Q, Masuda T, Sato K, Tobo T, Nambara S, Kidogami S, Hayashi N, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Saeki H, Oki E, Maehara Y, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 25(3) Pages: 745-753
  • DOI: 10.1245/s10434-017-6292-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 陥凹型早期大腸癌の遺伝子学的特徴 (2018)
  • Author(s): 江口英利、北川彰洋、倉光正太郎、清水大、藤井昌志、野田美和、吉川幸宏、胡慶江、鶴田祐介、黒田陽介、増田隆明、伊藤修平、三森功士
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 新規癌遺伝子oxysterol binding protein like 3(OSBPL3)はR-Ras/Akt活性化を介して胃癌の増殖を促進する (2018)
  • Author(s): 胡慶江、増田隆明、北川彰洋、倉光正太郎、清水大、吉川幸宏、野田美和、鶴田祐介、黒田陽介、伊藤修平、江口英利、前原喜彦、三森功士
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 胃癌患者の術前末梢血、骨髄血における癌関連遺伝子、免疫関連遺伝子発現の臨床的意義 (2018)
  • Author(s): 伊藤修平、深川剛生、佐藤哲也、北川彰洋、藤井昌志、倉光正太郎、清水大、野田美和、吉川幸宏、胡慶江、鶴田祐介、黒田陽介、増田隆明、江口英利、笹子三津留、三森功士
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Autitumor effects of the antiparasitic agent ivermectin via inhibition of yes-associated protein 1 expression in gastric cancer (2018)
  • Author(s): S Kuramitsu, S Nambara, Q Hu, Y Kuroda, T Masuda, S Ito, H Eguchi, Y Maehara, K Mimori.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 陥凹型早期大腸癌における網羅的遺伝子解析の検討 (2018)
  • Author(s): 江口英利、清水大、倉光正太郎、吉川幸宏、胡慶江、鶴田祐介、黒田陽介、増田隆明、伊藤修平、三森功士
  • Organizer: 第73回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Immune related genes expression in peripheral blood in patients with gastric cancer. (2018)
  • Author(s): Shuhei Ito,Takeo Fukagawa, Dai Shimizu, Qingjian Hu, Yousuke Kuroda, Takaaki Masuda, Hidetoshi Eguchi, Hitoshi Katai, Mitsuru Sasako, Koshi Mimori
  • Organizer: 第73回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 大腸癌におけるoxysterol binding protein like 3(OSBPL3)の臨床的意義 (2018)
  • Author(s): 江口英利、胡慶江、増田隆明、清水大、藤井昌志、野田美和、神山勇太、吉川幸宏、脇山浩明、佐藤晋彰、鶴田祐介、黒田陽介、三森功士
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胃癌における血中pre-miR-488の予後予測因子としての有用性 (2018)
  • Author(s): 鶴田祐介、増田隆明、野田美和、倉光正太郎、脇山浩明、清水大、吉川幸宏、大津甫、黒田陽介、江口英利、夏越祥次、三森功士
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抗寄生虫薬イベルメクチンのYAP1阻害を介した胃癌における抗腫瘍効果 (2018)
  • Author(s): 大津甫、南原翔、増田隆明、鶴田祐介、倉光正太郎、野田美和、脇山浩明、吉川幸宏、佐藤晋彰、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腹膜播種関連遺伝子としてのSpondin2の同定とその臨床的・生物学的意義 (2018)
  • Author(s): 倉光正太郎、増田隆明、胡慶江、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胃癌切除標本のPD-1、PD-L1、CD8遺伝子発現に着目した予後予測マーカーの同定 (2018)
  • Author(s): 伊藤修平、増田隆明、野田美和、清水大、脇山浩明、吉川幸宏、胡慶江、佐藤晋彰、齋藤衆子、鶴田祐介、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research