2017 Fiscal Year Research-status Report
難治性多発性骨髄腫のヒト化抗CD26モノクローナル抗体を用いた分子標的療法の開発
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16K07180
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
西田 浩子 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80317130)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 健人 慶應義塾大学, 医学部, 非常勤講師 (60230463)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / CD26 / 破骨細胞 / モノクローナル抗体 / ADCC / 直接的効果 / 骨髄腫モデルマウス / 分子標的療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、ハイリスク骨髄腫細胞株５種を用い、破骨細胞と共培養を行い得られたCD26陽性細胞にヒト化抗CD26モノクローナル抗体添加を行い細胞増殖に及ぼす効果について解析を行った。すると、抗体濃度10μg/ml以上の高濃度域において直接的な細胞増殖抑制効果を認めた。さらに、ヒト由来ナチュラルキラー(NK)細胞をエフェクター細胞として用い、抗体投与と同時に投与を行ったところ、エフェクター細胞/ターゲット細胞比(E/T比)依存性、かつ、抗体濃度依存性に細胞障害活性（ADCC効果）を認めた。一方、50%ヒト血清を補体ソースとして用い、CD26陽性骨髄腫細胞に、抗体と同時に投与を行うと、抗体濃度によらず、補体依存性の細胞障害活性（CDC効果）の有意な増加は認められなかった。
次に、新規薬剤（プロテアソーム阻害剤：ベルケード、免疫調整薬：レブラミド）をCD26陽性骨髄腫細胞に添加し前処理を行なったのちに、ヒトNK細胞および抗体添加を行ったところ、抗体投与によるADCC効果は相乗的に増強することがわかった。レブラミド抵抗性株を用い、NK細胞をレブラミドで前処理後、CD26陽性細胞株に抗体投与を行った場合も、抗体単独投与時と比較し、ADCC効果は増強した。
さらに、NOD/SCIDマウスを用い、皮下にヒト骨片を移植し2週後生着後、骨片内にCD26陽性骨髄腫細胞株の直接投与を行い、骨髄腫モデルマウス(NOD-SCID-hu)を作成した。4週後よりマウス腹腔内にCD26抗体投与（計12 dose）を行い、治療開始４週後に、皮下の骨片を回収し、病理学的解析を行った。すると、抗体投与群では、対照群と比較し、HE染色では腫瘍細胞は著明に減少し、抗体投与群では、対照群と比較し、CD26陽性骨髄腫細胞および、骨梁に沿って認められたTRAP陽性破骨細胞は減少し、抗腫瘍効果および溶骨性骨病変の改善が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定とは少し異なるが、非常に興味深い結果であるため、最終的に得られる科学的な価値は高いと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
治療抵抗性多発性骨髄腫における骨髄腫細胞に発現するCD26を標的とした新規抗体療法の有用性について検討を行う。CD26発現が低下した骨髄腫に対する治療の打開策についても検討してを行う。
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| Causes of Carryover |
H29年度の研究成果をまとめた論文が平成30年３月に発行され、投稿料の支払い（立替払い）が平成30年5月となる見込みである。
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