2018 Fiscal Year Annual Research Report
Transcriptional regulation and DNA repair mechanism of HSF1-PARP complex by DNA damage stimulation
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16K07256
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
藤本 充章 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (80359900)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HSF1 / PARP1 / DNA damage / 転写 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
熱ショック応答を制御する熱ショック転写因子1(HSF1)は、非ストレス条件下でも転写の活性化や抑制に働いている。
HSF1はポリADPリボシル化酵素のPARP1およびPARP13と三者複合体を形成する。DNA損傷ストレス後にPARP1が自己ポリADPリボシル化され、三者複合体からPARP1は解離するが、HSF1-PARP13の相互作用に変化はなかった。よって、PARP13はこの三者複合体にPARP1を留めておくために必要であることが明らかになった。また、三者複合体はDNA損傷誘導性の遺伝子発現を制御し、さらにChIP-seq解析よりこの三者複合体がゲノムの多くの位置に存在することが分かった。これまでに、DNA損傷時にはDNA損傷領域にPARP1が集積してDNA修復因子群が動員されることで修復が進むことが知られている。興味深いことに、三者複合体が染色体上に存在することがPARP1の損傷部位への集積を促進し、相同組換え修復の効率を高めることを明らかにした。
がんは、DNA異常が蓄積され発症する病気の一つである。近年、BRCA1遺伝子変異体を持つ乳がん、卵巣がん、膵臓がんや前立腺がんなどの治療ターゲットとしてPARP1が注目されている。PARP阻害剤に感受性であるBRCA1欠損乳腺腫瘍細胞でのHSF1-PARP13-PARP1複合体の役割を調べた。その結果、このBRCA1欠損乳腺腫瘍細胞の内在性HSF1をこの三者複合体形成の阻害するHSF1変異体(HSF1-T20A)に置換すると細胞増殖が抑制された。さらに、その細胞をマウスの乳腺に移植し腫瘍形成を調べると、野生型HSF1に置換した細胞に比べて腫瘍形成の抑制が見られた。以上の結果から、HSF1はがん細胞のゲノムDNAの安定性に関与し、HSF1-PARP複合体の阻害がBRCA1欠損乳腺腫瘍形成の抑制に働くことが示唆された。
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