2019 Fiscal Year Annual Research Report
New approaches for biostructure modeling from low-resolution experimental data
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16K07286
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
宮下 治 国立研究開発法人理化学研究所, 計算科学研究センター, 上級研究員 (10620528)
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| Project Period (FY) |
2016-10-21 – 2020-03-31
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| Keywords | モデリング / クライオ電子顕微鏡 / X線結晶構造解析 / 計算構造生物学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体高分子の構造や運動に関する情報を得るためにクライオ電子顕微鏡実験が幅広く使われるようになっている。技術の発達により高い解像度の像が得られるようになってきているが、それでも通常得られるデータの解像度は原子レベルには届かない。一方、電子顕微鏡実験ではサンプルを結晶化する必要がなく、より自然に近い構造状態を観測することができるため、X線結晶解析では難しい機能中間状態などの観測に力を発揮する。そのため、複数の実験データとコンピューターシミュレーションを組み合わせて構造モデリングを行う「ハイブリッドアプローチ」が有効である。本研究では、低解像度データから原子レベルの構造モデルを構築するための統計的な評価関数を用いた新しい手法を開発してきた。
クライオ電子顕微鏡から得られる立体像は3次元格子上のデータとして与えられる。ここで、個々の格子の実際の大きさを指定するパラメーターが分子全体の大きさを決め、モデリングの結果にも影響するのであるが、このパラメーターの機器の設定からの見積もりには数%の誤差があることが知られている。そこで、構造モデリングの精度を高めるために、この格子サイズのパラメータについても正確な値を見積もることのできるアルゴリズムを開発した。このアルゴリズムでは、格子サイズを変えつつ多数のモデルを構築し、それら個々の「質」を評価することで正しい格子サイズを推定する。シミュレーションにより作成した電顕データでアルゴリズムの評価を行うことにより、「質」を評価するためには一般的にX線結晶構造モデルの評価をすることに使われている指標Molprobityは不十分であり、タンパク質構造予測に使われている指標GOAPが有効であることを見出した。また、モデルを作る際のアルゴリズムに関するパラメータなどを確立した。開発したアルゴリズムを実験データにも応用し、論文を発表した。
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