2017 Fiscal Year Research-status Report
コンドロイチン硫酸鎖の発現制御を基軸とした運動器疾患克服のための基盤研究
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16K07306
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
三上 雅久 神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (20330425)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | コンドロイチン硫酸 / 糖鎖 / 発現制御 / 筋萎縮症 / 骨粗鬆症 / 酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢化社会を迎えた本邦において、“寝たきり”や“要介護”といった自立性喪失の誘因となる筋萎縮症（サルコペニア）・骨粗鬆症・変形性関節症などの運動器疾患の克服は喫緊の課題である。我々はこれまでに、グリコサミノグリカン多糖の代表格であるコンドロイチン硫酸（CS）鎖が神経・骨格筋・骨・軟骨といった運動器を支える構成要素の分化過程を制御する多機能糖鎖であることを明らかにしてきた。本研究では、運動器疾患の中でも、筋萎縮症および骨粗鬆症に焦点を当て、それらを克服するための鍵となる「骨格筋分化・再生」過程ならびに「破骨細胞分化」過程におけるCS鎖の役割とその制御メカニズムの解明を目指し、本年度については、以下の成果を得た。
１）前年度同定した骨格筋分化の促進に関与するCSプロテオグリカン（PG）のコアタンパク質の組み換えタンパク質を利用し、その作用機序の解明を試みた。本コアタンパク質のCS鎖非修飾型の組み換え体をC2C12細胞の筋分化誘導系に作用させたところ、CS鎖修飾型に比べ、PI3K/Aktシグナルのみならず、TGF-βシグナルに対しても影響を及ぼすことを見出した。このことから、本コアタンパク質はCS鎖修飾の程度に依存して骨格筋分化制御サイトカインの働きを調節する役割を果たしていると考えられた。
２）破骨細胞の分化・成熟が細胞自律的な代謝調節によって成り立っていることを示唆する前年度の結果を踏まえ、破骨細胞分化の促進に寄与するCSPGのコアタンパク質の同定を試み、候補タンパク質の絞込みに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
骨格筋分化・再生系や破骨細胞分化系におけるCS鎖の作用機序の解明に向けた解析については、培養細胞系を利用することにより、足がかりとなるCSPGのコアタンパク質の同定やシグナル伝達系の絞り込みに成功し、現在それらの妥当性を検証する段階に入っている。一方、CS生合成酵素の遺伝子改変マウスにおける運動器に関連した表現型の解析は、全般的に加齢に伴う変化を追っているため、現在も継続中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述したように、骨格筋分化・再生系や破骨細胞分化系におけるCS鎖の作用機序の解明に関わる鍵分子の絞り込みに成功したので、想定される作用機序を多角的な視点から検証してゆく。また、当初掲げた研究課題の一つである「骨格筋への運動神経の投射と神経筋肉接合部形成におけるCS鎖の関与」についても興味深い結果が得られてきており、引き続き解析を進めてゆく。
さらに、独自に作製または保有しているCS生合成酵素の遺伝子改変マウスを用いた運動器に関連した表現型の解析についても前年度と同様に継続する。
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| Causes of Carryover |
（理由）研究はおおむね計画通りに進展しているが、前年度の繰り越しに相当する分、当初の見込み額と使用額に差が生じる結果となった。
（使用計画）全体的な研究計画に変更はなく、前年度の繰り越し分の研究費を含め、当初の予定通り研究課題の遂行してゆく。
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