2017 Fiscal Year Research-status Report
タンパク質と薬剤の複合体構造予測法と結合自由エネルギー計算法の開発
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16K07331
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
神谷 成敏 兵庫県立大学, シミュレーション学研究科, 特任教授 (80420462)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 自由エネルギー / 分子動力学シミュレーション / 構造予測 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質-薬剤の複合体構造や結合の強さを効率的かつ高精度に予測する計算方法の開発を行った。本法は分子動力学法による、タンパク質と薬剤のドッキングシミュレーションに基づく。あらかじめ決められた空間内を薬剤がランダムウォークするようにバイアス力を加えることで、ある状態にトラップされることなく結合状態と解離状態を効率的に探索し、複合体構造や結合自由エネルギー、結合経路から結合に重要なアミノ酸残基を高精度で得ることができる。本年度は、下記１から３を実施した。
１．野生株のノイラミニダーゼと薬剤タミフルに対して、前年度に得られた複合体構造を用いて、Umbrella Sampling (US)法による自由エネルギー計算、文献値との比較を実施した。得られた結合自由エネルギーは実験値を1 kcal/mol以内で高精度に再現した。
２．H274Y変異体のノイラミニダーゼと薬剤タミフルに対して、計算系の作成や、１と同様な自由エネルギー計算、文献値との比較を実施した。得られた結合自由エネルギーや、野生株との結合自由エネルギー差は実験値を2 kcal/mol以内で良好に再現した。１，２から、本方法がタンパク質と低分子薬剤の親和性予測に有効であることが明らかになった。
３．アミロイドβペプチドと抗体薬ソラネズマブにおいて、計算系を作成した。全長40アミノ酸残基から成るアミロイドβペプチドのうち、１３残基が複合体構造として解かれている。まず、この１３残基のアミロイドβペプチド断片とソラネズマブ、水、イオンから成る系を作成した。次に、マルチカノニカル分子動力学法(McMD)による複合体構造探索を実施した。約30 %のシミュレーションが完了した時点で、天然の複合体のコンタクトの79 %を再現した、天然構造に近い構造が得られている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
低分子系のシミュレーションが完了し、良好な結果が得られている。また、中分子系のアミロイドペプチドにおいて、天然構造に近い構造が得られていて良好に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、１３残基から成るアミロイドβペプチドと抗体薬ソラネズマブのMcMDシミュレーションを実施する。McMDから得られた複合体構造に対して天然構造の再現性を確認し、複合体構造予測が正しくできるか否かを検証する。また、得られた複合体構造を用いて、US法による結合自由エネルギー計算を実施する。
次に、抗体薬ソラネズマブ全長40アミノ酸残基から成るアミロイドβペプチドと抗体ソラネズマブの計算系の作成、結合経路探索、McMD法やUS法による複合体構造予測と結合自由エネルギー計算を実施する。シミュレーションによって得られた反応座標に沿った立体構造や自由エネルギー値からアミロイドβペプチドの抗体薬への分子認識に重要なアミノ酸残基を同定する。また、得られた複合体構造から全長のアミロイドβペプチドがソラネズマブと強固に結合する理由を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
データバックアップ装置の購入に時間を要しているため。速やかにハードディスク装置を購入する。
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