2016 Fiscal Year Research-status Report
スフィンゴ脂質によるTORキナーゼ複合体1の新規制御機構の解明
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16K07693
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
船戸 耕一 広島大学, 生物圏科学研究科, 准教授 (30379854)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田淵 光昭 香川大学, 農学部, 准教授 (00294637)
田中 直孝 香川大学, 農学部, 准教授 (60324109)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | スフィンゴ脂質 / TORキナーゼ / TORC1 / 酵母 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
老化・寿命、癌、肥満などの疾患に関与する主要シグナル分子TOR（Target of Rapamycin)の活性は、栄養源やストレスなど多様なシグナルにより制御されるが、その制御機構は不明な点が多く、その解明は現在、極めて重要な研究課題となっている。我々はこれまでに、モデル生物である出芽酵母を用いて、生体膜の主要成分であるスフィンゴ脂質がTOR複合体１（TORC1）の活性を制御することを見出してきた。そこで本研究では、生体膜成分によるTORC1の活性制御機構およびその生物学的重要性を解明することを目的とした。本年度の成果は以下の通りである。１）スフィンゴ脂質はセリンとパルミトイルCoAの縮合によって合成されるスフィンゴイド塩基を骨格とする脂質の一群であり、酵母からヒトに至るまですべての真核生物に存在する。スフィンゴ脂質のどの分子種がTORC1の活性制御に関与するかについて、スフィンゴ脂質合成の各種変異株を用いて解析を行った結果、複合スフィンゴ脂質が関与していることが明らかになった。２）また、スフィンゴ脂質合成の変異株にGFP融合タンパク質を発現させ局在を解析したところ、TORC1の上流で機能するEGO複合体の構成因子Gtr1の液胞への局在が異常になることが見出された。更に、Gtr1を変異株に過剰に発現させたところ、変異株の表現型が抑圧されたことから、スフィンゴ脂質によるTORC1の活性制御にGtr1が重要な役割を果たしていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、TORC1の活性にスフィンゴイド塩基、セラミド、複合スフィンゴ脂質のどの分子種が関与するかについて、遺伝子破壊株や変異株の表現型を解析し、明らかにすることができた。また、スフィンゴ脂質がTORC1の活性を直接制御するか、TORC1の上流で機能する分子を介して制御するかという問いに対しては、変異株を用いた解析により後者であることが示唆された。今後の解析で使用する予定のTORC2構成遺伝子の変異株やスフィンゴ脂質関連遺伝子との多重変異株の準備もすでに完了しており、順調に計画を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、TORC2構成遺伝子とスフィンゴ脂質関連遺伝子との多重変異株を用いて、TORC2がスフィンゴ脂質の合成を介してTORC1を制御している可能性について調べる。また、スフィンゴ脂質によるTORC1の制御機構が他の生物でも保存されているかについて検討を行う予定である。
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[Journal Article] Neuronal deficiency of ARV1 causes an autosomal recessive epileptic encephalopathy2016
Author(s)
Palmer EE, Jarrett KE, Sachdev RK, Al Zahrani F, Hashem MO, Ibrahim N, Sampaio H, Kandula T, Macintosh R, Gupta R, Conlon DM, Billheimer JT, Rader DJ, Funato K, Walkey CJ, Lee CS, Loo C, Brammah S, Elakis G, Zhu Y, Buckley M, Kirk EP, Bye A, Alkuraya FS, Roscioli T, Lagor WR.
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Journal Title
Hum. Mol. Genet.
Volume: 25
Pages: 3042-3054
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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