2016 Fiscal Year Research-status Report
作用機構変化を意図した天然物クラスター化による新規抗菌剤開発研究
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16K07708
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
榎本 賢 東北大学, 農学研究科, 准教授 (90546342)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | cluster effect / monensin / ionophore / proton channel |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子の多量化により結合力が強化される現象はクラスター効果として知られているが、生物活性物質の中には、多量化により作用機構が変化することで活性が強化される「作用機構変化型」ともいうべきクラスター効果を示す化合物も存在する。これは、アミノ酸や多糖で見られる従来型のクラスター効果と異なり、二次代謝天然物でも適用可能なため、低活性天然物の活性強化が期待できる。本研究では、作用機構変化型クラスター効果の発現が示唆されているポリエーテル天然物monensinを題材にして研究を行っており、monensinを多量体化することで作用機構を変化させて、より抗菌活性の高いプロトンチャネルを創製することを最終的な目標にしている。
当初は、monensinの７位を修飾して脂溶性を上げつつ、１位と２６位をリンカーで繋いで多量体化することを計画していたが、既報のmonensinに関する研究データを精査すると、monensinの多量体は、二量体で1組のペアを形成したものが連なることにより多量化することに気づいた。そこで、当面の目標として、monensinの二量体の合成を行った。
既知の構造活性相関研究に従って、１位と２６位を修飾し、クロスメタセシス反応を行うことでmonensinエステルの二量体を調製した。平成２９年度はこの二量体の配座解析を行った後に、このものの多量化を検討する。また、二量体にすることで生物活性の向上も期待できるので、活性試験も行いたい。
この他にも、多量体化による活性強化を期待してアミノイソクマリン型天然物bacilosarcin B及びCの合成も行った。クラスター効果は、前述の通りアミノ酸や多糖などの多官能基性の化合物で発現が期待されるため、bacilosarcin類の多量化も今後進めていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初は、研究計画調書に記載した合成スキームによる多量体調製を目指していたが、前述の通り、方針を変えて二量体を一つの構成単位とする戦略に変更したため、当初の計画より遅れている。しかし、既報のデータを精査すると、本戦略の方がチャネル形成の可能性が高いと期待されるので、最終的には遅れを取り戻せると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２９年度はmonensin二量体の配座解析を行い、このものの多量化を検討する。また、二量体にすることで、クラスター効果によりイオノフォアとしての活性が向上すると期待されることから、金属イオントランスポート能に関する試験や、抗菌活性試験も行いたい。
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