2018 Fiscal Year Annual Research Report
Drug discovery reseach for a novel antibiotic compound though clusterization of natural products
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16K07708
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
榎本 賢 東北大学, 農学研究科, 准教授 (90546342)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | cluster effect / monensin / ionophore / proton channel |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子の多量化により結合力が強化される現象はクラスター効果として知られているが、生物活性物質の中には、多量化により作用機構が変化することで活性が強化される「作用機構変化型」ともいうべきクラスター効果を示す化合物も存在する。イオノフォア天然物monensin (Mon)は八量化するとプロトンチャネルに作用機構が変化することが計算化学により示唆されている。本研究では，Monを多量体化することでより強力な細胞毒性を示すプロトンチャネルを創製することを最終的な目標にしている。これまでに目的とするMon八量体は，二量体を基本構成単位としてそれが4つ連なったものであることがわかっている。
この八量体を合成するにあたり，Voyerらのクラウンエーテルを用いたプロトンチャネル合成を参考にして（ACIE, 1997, 36, 967），ペプチドを「支柱」にして構成単位を配置する戦略に取り組んだ。polyLeuがアルファヘリックス構造を採ることに着想を得て，Leu３～４残基毎にMonを修飾する足がかりになるLysを組み込んだペプチドを「支柱」とすることにした。その結果，ペプチド固相合成により上記の基本構成単位にあたるH2N-Leu-Lys(Mon)-Leu-Leu-Leu-Lys(Mon)-Leu-OHの合成に成功した。今後は，この化合物の高次構造がアルファヘリックスであることを確認し，この基本構成単位をさらに４単位連結してMon八量体を合成する。
この他にも、多量化による活性強化を期待して，細胞毒性を有する二量体型天然物delitschiapyroneの生合成経路を模倣した全合成にも成功した。今後，これらの多量化も進めていく予定である
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[Journal Article] A Novel Antifungal Compound Z-705 Specifically Inhibits Protein Kinase C of Filamentous Fungi2019
Author(s)
Asumi Sugahara, Akira Yoshimi, Fumio Shoji, Tomonori Fujioka, Kiyoshi Kawai, Hideaki Umeyama, Katsuichiro Komatsu, Masaru Enomoto, Shigefumi Kuwahara, Daisuke Hagiwara, Takuya Katayama, Hiroyuki Horiuchi, Ken Miyazawa, Mayumi Nakayama, and Keietsu Abe
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Journal Title
Applied and Environmental Microbiology
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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