2018 Fiscal Year Annual Research Report
Design, synthesis and evaluation of curcumin analogues toward amyloid peptide aggregation inhibition and detection
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16K07709
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
今野 博行 山形大学, 大学院理工学研究科, 教授 (50325247)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アミロイドβ / 凝集阻害 / クルクミン / 構造活性相関 / 水溶性 / 蛍光プローブ / フラノン誘導体 / クルクミンダイマー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度において、研究計画ならびにもう一歩踏み込んだ構造展開を行い、アミロイドβ凝集阻害実験を実施した。昨年までの知見からフェノール性水酸基の配置を最適化したので、今回はクルクミン誘導体の二量化とフラン骨格をフラノン骨格に変換した分子設計を行い、合成、評価した。
クルクミン誘導体二量化分子の合成法としてスペーサーにはポリエチレングリコール３量体ならびにグルタリル酸アミド誘導体を選択した。一方でクルクミンには過去の結果から天然クルクミン、水溶性クルクミン、C5クルクミンを選んだ。これらをスペーサーを介してカップリングし、7つの二量化分子誘導体の合成に成功した。次にこれらのアミロイドβ凝集阻害実験を行ったところ、いずれも対応するクルクミン誘導体単体よりも若干活性が低下することがわかった。先のシュミレーションからスペーサーの導入位置がポイントになることが理解されていたが、その結果がそのまま現れることとなった。
次に、フラノン骨格の設計を行った。本誘導体はクルクミンが植物内、あるいは生体に摂取された後に構造変換を起こすことで生成する微量成分であることが示唆されていた。筆者はクルクミンの多様な生物活性の一部はこの代謝過程にあるとの仮説を立て、分子設計を行った。合成ではアルドール縮合と分子内マイケル不可反応が連続的に進行する条件を見出し、ワンポットで望む骨格を入手する方法論を確立した。しかしながら、フェノール水酸基がオルト位に存在する場合、副反応を伴い、最も有望と考えていたフラノン誘導体を得ることはできなかった。現在、新しい合成ルートを開拓している段階である。
さらに、ベルベリンの全合成も合わせて行った。5つの平面構造を持つベルベリンはアミロイドβ凝集体に対する良い阻害剤になりうると考えたからである。結果的に全合成を達成したものの、その活性は中程度であった。
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