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2017 Fiscal Year Research-status Report

立体化学決定を目的とした天然由来抗菌剤の合成研究

Research Project

Project/Area Number 16K07713
Research InstitutionTokyo University of Agriculture

Principal Investigator

石神 健  東京農業大学, 生命科学部, 教授 (70292787)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords構造訂正 / Glabramycin / 立体化学 / 抗ピロリセスキテルペン / ラジカル環化 / 光学分割
Outline of Annual Research Achievements

顕著な活性を有しながら構造が未解明である2種類の天然抗菌物質を選択し、合成研究による絶対立体配置を含めた真の構造決定を目的に合成研究を行った。
黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin 類に関しては、これまでにGlabramycin Bの全合成を達成し、報告されている構造の誤りを訂正するとともに不明であったメチル基の立体化学を決定するに至っている。本年度は酵母還元により得られるキラルビルディングブロックを原料として全ての立体化学を制御し、工程数や総収率の改善に成功した。エナンチオ選択的な合成を達成したが、報告されている天然物の比旋光度の絶対値が小さく、その比較からは絶対立体配置の決定は難しいと考えCDスペクトルを測定した。しかし、天然物やそのCDスペクトルは入手できず、今回の研究は相対立体配置の訂正と決定という結果を持って完了することとし、最終報告として学術雑誌に投稿した。
薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を示すセスキテルペンに関しては、既に完了しているラセミ体合成における中間体に対して速度論的光学分割を行い、両鏡像体の合成と、天然物の立体化学の決定を目指した。ラセミ体合成における収率の再現性などの問題点はおおむね克服し、安定したラセミ体合成経路を確立した。次に中間体での光学分割を検討した。Brownらの手法を応用し、ラジカル環化成績体であるビシクロ[2.2.1]ヘプタンノン中間体の不斉還元による速度論的光学分割を検討したが、高い選択性は観測されなかった。一方、合成終盤のヘミアセタール中間体に対して、各種光学活性アルコールを作用させたところ、生成したアセタールのジアステレオマーがクロマトグラフィーや再結晶で分離可能であることを見出した。現在は、分割した異性体のX線結晶構造解析による立体化学の決定と、分割により得られた光学活性中間体を用いた天然物への誘導を検討中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Glabramycinに関しては、独自の推定構造を立体選択的に合成することにより、当初の目的である報告構造の改訂と、不明であったメチル基の立体化学の決定を達成した。天然物が入手できないことにより相対立体配置の決定までに留まったが、現状で導ける最大の結果と考え、研究を完了した。また、抗ピロリセスキテルペンに関しては、再現性の高いラセミ体合成経路を確立するとともに、ヘミアセタール中間体での光学分割に成功した。分割後の立体化学の決定と数工程の変換で最終物へと導けば、目的とする天然物の絶対立体配置の決定が可能と考えられる。以上の成果よりおおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin 類に関しては、当初の目的を達成したと考え、今後は薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を示すセスキテルペンの合成研究に専念する。ラセミ体合成終盤のヘミアセタール中間体に対してジアステレオマー法による光学分割が可能であることを見出したので、分割剤として用い得る光学活性アルコールの選択と、分割化合物を結晶化しX線結晶構造解析による絶対立体配置の決定を行う。その後、両異性体をZ-選択的なHorner-Wadsworth-Emmons反応などにより最終物へと導き、天然物の絶対立体配置を決定する予定である。

Causes of Carryover

研究代表者の所属異動により、当初購入予定試薬の一部を既存のもので代用できたため次年度使用額が生じた。次年度が本課題の最終年度に当たるが、課題の完結のための大量合成や光学分割には高額な試薬類が多く必要となる。翌年度分と合わせて、これら消耗品の購入費に充てる予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] First total synthesis of glabramycin B and revision of its relative configuration2017

    • Author(s)
      Yamamoto Masaoki、Ishigami Ken、Watanabe Hidenori
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 73 Pages: 3271~3280

    • DOI

      10.1016/j.tet.2017.04.061

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 腎線維化抑制活性を有するCochlearol Aの合成研究2018

    • Author(s)
      鳴瀬和美、勝田 亮、矢島 新、額田恭郎、渡邉秀典、石神 健
    • Organizer
      日本農芸化学会2018年度大会(京都)
  • [Presentation] JBIR-81及びoryzamide Aの合成2018

    • Author(s)
      豊田麻実、勝田 亮、矢島 新、石神 健、額田恭郎
    • Organizer
      日本農芸化学会2018年度大会(京都)
  • [Presentation] ウコンより単離された芳香族ビサボラン型セスキテルペンの合成とその香気特性の解明2018

    • Author(s)
      白川和泉、矢島 新、勝田 亮、石神 健、額田恭郎
    • Organizer
      日本農芸化学会2018年度大会(京都)
  • [Presentation] 天然活性物質の構造改訂と機能解析を目的とした合成研究2017

    • Author(s)
      石神 健
    • Organizer
      農薬部会第107回セミナー(東京)
    • Invited
  • [Presentation] 抗マラリア活性を有する天然化合物Salinipostin Aの合成研究2017

    • Author(s)
      藤岡孝亘、石神 健、渡邉秀典
    • Organizer
      2017有機合成化学協会関東支部シンポジウム(東京)
  • [Presentation] JBIR-81の合成による立体化学の決定2017

    • Author(s)
      勝田 亮、豊田麻実、矢島 新、石神 健、額田恭郎
    • Organizer
      2017日本農芸化学会関東支部大会(つくば)
  • [Remarks] 東京農業大学・分子設計学研究室

    • URL

      http://www.nodai.ac.jp/academics/life_sci/mole_life/lab/143/

URL: 

Published: 2018-12-17  

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