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2017 Fiscal Year Research-status Report

3種のラジカル的分子間C-C結合形成を鍵とする核酸系天然物の収束的合成戦略の開発

Research Project

Project/Area Number 16K08156
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

長友 優典  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (70634161)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords全合成 / アシルテルリド / ラジカル付加反応 / ポリオキシン / フルオロポリオキシン / 抗真菌活性 / 抗グラム陽性菌活性 / 高酸化度核酸系天然物
Outline of Annual Research Achievements

【背景】本研究課題は、ポリオキシン類およびヒキジマイシンに代表されるヌクレオシドを母核構造として含む核酸系天然物の収束的合成戦略の確立を目指している。本年度はポリヒドロキシ構造を有する、ポリオキシン類の収束的合成戦略の確立を目指した。
ヒドロキシ基は、水素結合ドナーおよびアクセプターの双方の役割を担うため、ポリヒドロキシ化された炭素鎖は、タンパク質や核酸などの生体高分子との多点相互作用を可能とする。それゆえ、重要な生物活性を示す多数の天然二次代謝産物には、高度にヒドロキシ化された非分岐炭素鎖が部分構造として多く見られる。とりわけ、高酸化度核酸系天然物であるポリオキシン類はS. cacaoiから単離された抗真菌物質であり、植物病原糸状菌の細胞壁構成成分であるキチンの合成を阻害する農薬として実用化されている。その為、効率的な全合成法の開発は創薬上極めて重要である。
【方法・結果】化学的に安定な炭素ラジカル供与体として、α-アルコキシアシルテルリドを設定し、脱一酸化炭素を伴うキラルオキシムへの立体選択的ラジカル付加反応によって、C(sp3)-C(sp3)結合形成を実現した。その結果、4種のポリオキシン類(ポリオキシンJ/Lおよびそのフッ素化誘導体)を、同一合成戦略によって統一的かつ収束的に11工程で全合成した。
また、生物活性評価を行った結果、フルオロポリオキシンLが抗真菌活性に加えて、薬剤耐性菌を含めた抗グラム陽性菌活性を有することを明らかにした。
【結論】糖誘導体のオキシムへのラジカル付加戦略によって、高酸化度核酸系天然物の効率的な構築法を開発した。本成果により、高度に酸素官能基化された構造を収束的に合成する本法の実用性を実証した。本成果は独国化学会誌Angewandte Chemie International Editionに報告した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

3種のラジカル的分子間C-C結合形成を鍵とする核酸系天然物の収束的合成戦略の開発という本研究課題に着手して2年で、当初予定していた3種のラジカル付加反応(C=C、C=N、C=Oへの付加)の中のC=Nへの付加により、標的分子として掲げたポリオキシン類の全合成をわずか11工程で達成できたため。さらに、最も確立困難だと予想していたC=Oへの付加戦略を実現するに十分な知見を得たため(未発表、未掲載)。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度は引き続き、ラジカル種のC=Oへの付加戦略の確立を目指すとともに、当初の計画通り、ヒキジマイシンの収束的かつ網羅的全合成を目指す。
ヒキジマイシンはS. longissimusから単離されたシトシンを有する核酸系抗生物質である。稀有な特徴として、長鎖複合アミノ糖質(ヒコサミン)構造が挙げられる。強力な駆虫剤であり、ペプチド結合形成反応の阻害活性が報告されている。その為、効率的な全合成法の開発は創薬上極めて重要である。そこで、シトシンを有するα-アルコキシアシルテルリドとD-マンノース保護体を用いてC5-C6結合を形成する様にラジカル種のC=Oへの付加戦略を用いて連結する。生じたヒドロキシ基をカノサミン構造でグリコシル化しヒキジマイシンを全合成する。

Causes of Carryover

次年度使用額が生じた理由:入手予定の有機合成試薬などの購入計画を変更した。
これらの金額と次年度以降に請求する研究費を合わせた使用計画:有機合成試薬類の購入費に充てる。

  • Research Products

    (23 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (13 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results) Remarks (5 results)

  • [Journal Article] Construction of a pentacyclic ring system of isoryanodane diterpenoids by SmI2-mediated transannular cyclization2018

    • Author(s)
      Koshimizu Masaki、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1016/j.tet.2018.03.061

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Construction of carbocycles initiated by Cu-catalyzed radical reaction of Cl 2 C(CN) 22017

    • Author(s)
      Masuda Keisuke、Tanigawa Masashi、Nagatomo Masanori、Urabe Daisuke、Inoue Masayuki
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 73 Pages: 3596~3605

    • DOI

      10.1016/j.tet.2017.03.063

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Unified Total Synthesis of Polyoxins?J, L, and Fluorinated Analogues on the Basis of Decarbonylative Radical Coupling Reactions2017

    • Author(s)
      Fujino Haruka、Nagatomo Masanori、Paudel Atmika、Panthee Suresh、Hamamoto Hiroshi、Sekimizu Kazuhisa、Inoue Masayuki
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: 56 Pages: 11865~11869

    • DOI

      10.1002/anie.201706671

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ラジカル反応を基盤とした高酸化度天然物の収束的合成戦略2017

    • Author(s)
      井上 将行、長友 優典、占部 大介
    • Journal Title

      ファルマシア

      Volume: 53 Pages: 860~864

    • DOI

      https://doi.org/10.14894/faruawpsj.53.9_860

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 脱一酸化炭素を伴うラジカル反応を基盤とした高酸化度天然物の全合成戦略2018

    • Author(s)
      長友優典、井上将行
    • Organizer
      第1回ハイブリッド触媒リトリート
    • Invited
  • [Presentation] 高酸化度天然物の全合成戦略の開発2018

    • Author(s)
      長友優典
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会
    • Invited
  • [Presentation] タキソールの全合成研究2018

    • Author(s)
      的場博亮、長友優典、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会
  • [Presentation] ジオスピロジンの全合成2018

    • Author(s)
      福田卓海、長友優典、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会
  • [Presentation] アシミシンの全合成2018

    • Author(s)
      川俣貴裕、長友優典、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会
  • [Presentation] ジオスピロジンの全合成2017

    • Author(s)
      福田卓海、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第73回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • [Presentation] ポリオキシン類の統一的全合成2017

    • Author(s)
      藤野遥、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第15回次世代を担う有機合成シンポジウム
  • [Presentation] 高酸化度炭素鎖の分子間ラジカル-ラジカル連結反応2017

    • Author(s)
      長友優典、枡田健吾、井上将行
    • Organizer
      第111回有機合成シンポジウム
  • [Presentation] 官能基密集型天然物の全合成戦略の開発2017

    • Author(s)
      長友優典
    • Organizer
      第52回天然物化学談話会
  • [Presentation] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成研究2017

    • Author(s)
      今村祐亮、吉岡駿、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第52回天然物化学談話会
  • [Presentation] Unified Total Synthesis of Polyoxins J, L, and Fluorinated Analogues2017

    • Author(s)
      Haruka Fujino, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
    • Organizer
      The 7th Junior International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia
  • [Presentation] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成研究2017

    • Author(s)
      今村祐亮、吉岡駿、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [Presentation] (+)-5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールの全合成2017

    • Author(s)
      桑名大輝、吉岡駿、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第74回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • [Book] 天然有機化合物の全合成2018

    • Author(s)
      日本化学会
    • Total Pages
      208 (pp103-109)
    • Publisher
      化学同人
    • ISBN
      9784759813876
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/index.html

  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科ニュースページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/news.html?page=0&key=1484696179

  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科ニュースページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/news.html?page=1&key=1512011731

  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科ニュースページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/news.html?page=3&key=1501204748

  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科ニュースページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/news.html?page=3&key=1501204672

URL: 

Published: 2018-12-17  

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