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2017 Fiscal Year Research-status Report

α/β-ヘテロペプチドを基盤とした新規構造と機能の創出

Research Project

Project/Area Number 16K08157
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

尾谷 優子  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (60451853)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords二環性アミン / コンホメーション / アミノ酸 / タンパク質ータンパク質相互作用
Outline of Annual Research Achievements

抗体医薬やペプチド医薬の活性モチーフを、短いペプチドで代替することは重要な課題である。柔軟な構造を持つ短鎖ペプチドに立体構造を制限した非天然アミノ酸を導入することで取りうる構造を制限し、活性コンホメーションの安定化などに利用することが可能になると考えられる。本研究では、1種類の骨格を持つアミノ酸について基礎的な構造特性を得るべく、短いペプチドを用いて近傍のアミノ酸に対する構造効果を調べた。
当教室で開発した非天然アミノ酸である二環性βープロリンは最小構造単位である単量体からよく制限された構造を取る。また、通常プロリンなど三級アミド結合はシスートランス平衡が存在しシスアミド体とトランスアミド体の両方をを取るが、二環性アミノ酸はシス体またはトランス体のみを取るように制限可能である。
この非天然アミノ酸の基礎的な構造特性を調べるためにαーアミノ酸を二環性アミンに結合させたモデル2量体分子を用い、αーアミノ酸の取りうるコンホメーションを調べた。
また、トランスアミド体のみを取る二環性βーアミノ酸と天然のαーアミノ酸を互い違いに連結したα/βーヘテロペプチドについて、構造解析を行った。
さらに、トランスアミド体のみを取る二環性βーアミノ酸を連結したホモオリゴマーが細胞のがん化などに関係するタンパク質ータンパク質相互作用であるp53-MDM2/MDMX 相互作用を阻害することについて予備的な結果を得ていたが、本年度は構造類似化合物を多数合成し、活性評価を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

αーアミノ酸を二環性アミンに結合させたモデル2量体分子については、各種分光学的手法を用いて構造解析を行った。プロトンNMRのカップリング値などからαーアミノ酸主鎖構造を見積もり、また化学シフトの温度依存性により温度に対する構造安定性を調べた。各種溶媒中の分子動力学シミュレーションを行った。その結果、αーアミノ酸のみからなるジペプチドと比較して二環性アミンに結合したαーアミノ酸は取りうるコンホメーションが制限されており、より伸張した構造を取りやすくなっていることを明らかにすることができた。
また、α/βーヘテロペプチドについては、合成した2残基(2量体)から8残基(8量体)のペプチド分子について構造解析を行った。前述のプロトンNMRにより、残基単位での主鎖の構造情報を得た。また、2次元NMRや分子動力学計算により全体構造に関する知見を得た。その結果、二環性βーアミノ酸部分の構造は8量体などの比較的大きな分子においても非常に良く制限されており、全体として伸張したヘリックス構造を取ることを明らかにした。
p53-MDM2/MDMX相互作用を阻害する分子については、共同研究者とともに新規合成化合物の活性評価を行った。化合物デザインにはドッキングシミュレーションも活用した。

Strategy for Future Research Activity

最終年度である今年度は、αーアミノ酸と二環性アミンの2量体モデルの研究およびα/βーヘテロペプチドの構造研究を論文化する。また、タンパク質ータンパク質相互作用阻害分子の研究については、化合物の構造活性相関から結合モデルを導き、ヘリックス構造と阻害活性との関連性を明らかにしたい。
環骨格を持つ非天然アミノ酸をαーアミノ酸からなる環状ペプチドに組み込み、コンホメーションや膜透過性、加水分解酵素に対する耐性について調べる予定である。

  • Research Products

    (20 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (12 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Synthesis, Structure and N-N Bonding Character of 1,1-Disubstituted Indazolium Hexafluorophosphate2018

    • Author(s)
      Yingtang Ning; Yuko Otani; Tomohiko Ohwada
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 54 Pages: 1881-1884

    • DOI

      10.1039/C8CC00183A

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Contrasting C- and O-Atom Reactivities of Neutral Ketone and Enolate Forms of 3-Sulfonyloxyimino-2-methyl-1-phenyl-1-butanones2018

    • Author(s)
      Ning Yingtang、Otani Yuko、Ohwada Tomohiko
    • Journal Title

      Journal of Organic Chemistry

      Volume: 83 Pages: 203~219

    • DOI

      10.1021/acs.joc.7b02573

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Electrophilic activation of aminocarboxylic acid by phosphate ester promotes Friedel-Crafts acylation by overcoming charge-charge repulsion2017

    • Author(s)
      Akinari Sumita, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 15 Pages: 9398-9407

    • DOI

      10.1039/C7OB02158E

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Elucidation of the E-Amide Preference of N-Acyl Azoles2017

    • Author(s)
      Takahashi Yuka、Ikeda Hirotaka、Kanase Yuki、Makino Kosho、Tabata Hidetsugu、Oshitari Tetsuta、Inagaki Satoshi、Otani Yuko、Natsugari Hideaki、Takahashi Hideyo、Ohwada Tomohiko
    • Journal Title

      Journal of Organic Chemistry

      Volume: 82 Pages: 11370~11382

    • DOI

      10.1021/acs.joc.7b01759

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural insights into ligand recognition by the lysophosphatidic acid receptor LPA62017

    • Author(s)
      Taniguchi Reiya、Inoue Asuka、Sayama Misa、Uwamizu Akiharu、Yamashita Keitaro、Hirata Kunio、Yoshida Masahito、Tanaka Yoshiki、Kato Hideaki E.、Nakada-Nakura Yoshiko、Otani Yuko、Nishizawa Tomohiro、Doi Takayuki、Ohwada Tomohiko、Ishitani Ryuichiro、Aoki Junken、Nureki Osamu
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 548 Pages: 356~360

    • DOI

      10.1038/nature23448

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Probing the Hydrophobic Binding Pocket of G-Protein-Coupled Lysophosphatidylserine Receptor GPR34/LPS1 by Docking-Aided Structure?Activity Analysis2017

    • Author(s)
      Sayama Misa、Inoue Asuka、Nakamura Sho、Jung Sejin、Ikubo Masaya、Otani Yuko、Uwamizu Akiharu、Kishi Takayuki、Makide Kumiko、Aoki Junken、Hirokawa Takatsugu、Ohwada Tomohiko
    • Journal Title

      Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 60 Pages: 6384~6399

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.7b00693

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Base-Induced Transformation of 2-Acyl-3-alkyl-2H-azirines to Oxazoles: Involvement of Deprotonation-Initiated Pathways2017

    • Author(s)
      Ning Yingtang、Otani Yuko、Ohwada Tomohiko
    • Journal Title

      Journal of Organic Chemistry

      Volume: 82 Pages: 6313~6326

    • DOI

      10.1021/acs.joc.7b00904

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] フォルダマーの魅力-設計・構造・機能- S09-5 非天然型規則構造をもつペプチドミミックの構造特性と応用2018

    • Author(s)
      尾谷優子
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
    • Invited
  • [Presentation] p53-MDM2/MDMX間相互作用を阻害するヘリックス分子の創製2018

    • Author(s)
      蘇奧澤、王思遠、ザイ ルーハン、大野久史、尾谷優子、清水未来、佐田あかね、大木理恵子、大和田智彦
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] N-アシルアゾールにおけるアミド異性化を支配するσ-σ相互作用2018

    • Author(s)
      高橋由佳、田畑英嗣、夏苅英昭、高橋秀依、尾谷優子、池田博隆、稲垣都士、○大和田智彦
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] 脂質リガンドのGPCRへの結合機構の解明のための誘導体合成と計算化学の融合研究2018

    • Author(s)
      佐山美紗、井上飛鳥、青木淳賢、広川貴次、関嶋政和、尾谷優子、大和田智彦
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] 新規膜レセプターアゴニストの構造要求性に関する研究2017

    • Author(s)
      大和田智彦,井久保仁也,佐山美紗,中村翔,ジョンセジン,尾谷優子,井上飛鳥,青木淳賢
    • Organizer
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [Presentation] 二環性プロリン連結α-アミノ酸ペプチドの構造2017

    • Author(s)
      ザイ ルーハン・尾谷優子・竹内 恒・ 嶋田一夫・奈良雅之・大和田智彦
    • Organizer
      第47回 複素環化学討論会
  • [Presentation] 非天然型規則構造をもつペプチドミミックによるタンパク質-タンパク質相互作用の阻害効果2017

    • Author(s)
      尾谷 優子・蘇 奥澤・王 思遠・ザイ ルーハン・大野 久史・清水 未来・佐田 あかね・大木 理恵子・大和田 智彦
    • Organizer
      第47回 複素環化学討論会
  • [Presentation] タンパク質ータンパク質相互作用を阻害するヘリックス分子の創製2017

    • Author(s)
      蘇奥澤、王思遠、ザイ ルーハン、大野久史、尾谷優子、清水未来、佐田あかね、大木理恵子、大和田智彦
    • Organizer
      第61回日本薬学会関東支部大会
  • [Presentation] 二環性βープロリンの stapling によるアミド異性化平衡の変化2017

    • Author(s)
      大野久史、劉 シン、ザイ ルーハン、蘇奥澤、尾谷優子、川幡正俊、山口健太郎、大和田智彦
    • Organizer
      第61回日本薬学会関東支部大会
  • [Presentation] 二環性ニトロソアミンの引き起こすトランスニトロソ化反応の解析2017

    • Author(s)
      猪股 悟、フィルマン、尾谷優子、大和田智彦
    • Organizer
      第28回基礎有機化学討論会
  • [Presentation] Study of the structure effect of proline-type non-natural amino acids incorporated in α-amino acid peptides2017

    • Author(s)
      尾谷優子
    • Organizer
      新学術領域「柔らかな分子系」国際シンポジウム
  • [Presentation] アシルホスフェイトを用いた効率的な芳香族ケトン合成法の開発2017

    • Author(s)
      澄田明成,尾谷優子,大和田智彦
    • Organizer
      第15回 次世代を担う有機化学シンポジウム
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 薬化学教室

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~yakka/index.html

URL: 

Published: 2018-12-17  

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