2016 Fiscal Year Research-status Report

Study and development of drugs for the improvement of cerebral nerve diseases based on peroxy medium chain fatty acid

Research Project

Project/Area Number	16K08170
Research Institution	Gifu Pharmaceutical University
Principal Investigator	伊藤彰近岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (10203126)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords	パーオキシ中鎖脂肪酸誘導体 / 神経変性疾患 / レドックスモジュレーター / gem-ジヒドロパーオキシド
Outline of Annual Research Achievements	鬱病やアルツハイマー病に代表される脳神経疾患に対し、従来の化合物より高い治療効果を有する新規パーオキシ中鎖脂肪酸誘導体（以下POMFA）の探索及びその作用機序の解明を目的に検討を行った。まず、POMFAの神経突起伸長効果について評価を行った。当初、POMFAの内、4-HPO-DAEEと同等の効果が、gem-ジヒドロパーオキシド化合物（以下gem-DHP）群に観察されたが、再現性に乏しく、現時点で再現性の確認には至っていない。これについては、さらなる検討を行う予定である。一方、神経変性疾患のメカニズムとしては、活性酸素種（ROS）による酸化ストレスにより異常タンパク質の凝集が起こり、軸索輸送障害が引き起こされると考えられている。従って、酸化ストレスを抑制することの出来る、いわゆるレドックスモジュレーター（生体内酸化還元状態改善薬）の適用が神経保護に有効と考えられる。そこで、評価を計画したPOMFAについて精査を行ったところ、gem-DHPにレドックスモジュレーターとしての働きがあることを見出した。すなわち、gem-DHPの一つである12AC3Oを作用させると、細胞内の不溶性タンパク凝集体形成を抑制することを見出した。また、ESRによるスピントラップ法により、gem-DHPはラジカル消去医薬品として知られているエダラボンと同等のヒドロキシラジカル消去能を有することも明らかにした。このように、12AC3Oに代表されるgem-DHP群が細胞内の酸化ストレスを軽減する働きを有することを明らかとした。さらに、このgem-DHPは安定で、合成が容易であり、市販のケトンから３工程以内で合成する事が可能である。従って、構造活性相関等のスクリーニングにおける多種類の化合物合成やin vivo検討における大量合成への対応も問題無く、今後の展開も容易と考えている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 脳神経疾患に対し、従来の化合物より高い治療効果を有する新規パーオキシ中鎖脂肪酸誘導体（以下POMFA）の探索を第一の目標にしており、初年度でその候補化合物としてgem-DHP群を突き止めるに至った。gem-DHP群は安定で、かつ合成が容易であり、構造活性相関等のスクリーニングにおける多種類の化合物合成やin vivo検討における大量生産も容易である。このgem-DHPの一つである12AC3Oを作用させると、細胞内の不溶性タンパク凝集体形成を抑制することが分かった。また、ESRによるスピントラップ法により、ラジカル消去剤として知られているエダラボンと同等のラジカル消去効果を有することも明らかにした。このように、12AC3Oに代表されるgem-DHP群は細胞内の酸化ストレスを軽減する働きを有することを明らかにした。以上のように、初年度で神経変性疾患に対する候補化合物群を見出すと共に、そのレドックスモジュレーターとしての評価も行う事が出来た。従って、当初の研究計画通り、概ね順調に進展していると考えている。
Strategy for Future Research Activity	今後は、合成が容易なgem-DHP群を基軸に、その神経変性疾患への効果並びに作用機序を明らかにしていく。まず、その構造活性相関を調査すべく、種々のgem-DHP誘導体を合成し、レドックスモジュレーターとしての効果を評価し、候補化合物の最適化を行っていく。一方、gem-DHP群がレドックスモジュレーターとして働くことは明らかになったが、gem-DHP群が直接ROSをトラップするのか、あるいはいずれかのシグナル伝達経路を介してROSを消去し酸化ストレスを低減させているのか、その作用機序は全く不明である。そこで、シグナル伝達経路への関与を作業仮説とし、ERK1/21, Akt, CREB等のリン酸化増強作用のみならず、小胞体ストレスとの関係、SOD発現への効果など、様々な側面からの評価を行い、gem-DHP群の直接の作用点を明らかにする。さらに、同時進行でin vivoでの評価へと展開する予定である。