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2017 Fiscal Year Research-status Report

熱帯病治療薬を志向するカスケード反応を駆使した効率的、網羅的全合成研究

Research Project

Project/Area Number 16K08174
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

砂塚 敏明  北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords全合成 / 熱帯病治療薬 / カスケード反応 / 絶対構造決定 / 顧みられない熱帯病 / 特異な環状構造 / マクロラクトン化 / ケトエノール互変異性
Outline of Annual Research Achievements

マングロマイシン類は、北里生命科学研究所創薬資源微生物学寄付講座において、希少放線菌の培養液中よりフィジコケミカルスクリーニングを用いて見出された新規天然物である。構造的特徴として炭素のみで連結した15員環骨格内に高度に置換されたテトラヒドロフラン環と5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-αーピロンが渡環する点、また配座が固定された籠状構造をもつ点が挙げられる。生物活性評価の結果、マングロマイシン類は顧みられない熱帯病の一つである“アフリカ睡眠病”を引き起こすトリパノソーマ原虫に対して強力な増殖阻害活性を示すことが分かり、その特異な構造と生物活性の相関に興味が持たれる。また、昨年当研究室において A の不斉全合成を達成し、その絶対立体構造を決定した。一方、マングロマイシン類の発見後、富山県立大学の五十嵐らは放線菌NPS554株の培養液中より アカエオライドを単離・報告した。この化合物はマングロマイシンB と同様の平面構造を有するにもかかわらず、同じ条件下でのNMRデータの報告がされていない。また、比旋光度が異なることやケトーエノール互変異性が観測されることから立体異性体としてアカエオライドと命名されている。しかし、推定生合成経路から考えると同一化合物であることが示唆される。
そこで、すでに全合成を達成したマングロマイシンAよりさらに4工程、収率95%でBを合成する方法を確立した。そして全合成したマングロマイシンBと天然のマングロマイシンBが同一であることよりBの絶対構造を決定した。さらに詳細な機器解析によりマングロマイシンBとアカエオライドが同一化合物であることを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マングロマイシンAおよびBの初の全合成法を確立し、しかも両者の絶対構造を明らかにできた。さらに、
類縁体として報告されているアカイオライドが、Bと完全に一致することを明らかにした。
しかしながら、まだ合成法が長く、大量合成に向いていないので、今後より簡便な合成法を確立したい。

Strategy for Future Research Activity

今後、より簡便な合成法を確立し、それらの絶対立体構造を明らかにしていく。また、全合成ルートが長いので、もっと簡便な合成法を確立していきたい。

  • Research Products

    (11 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Jietacins, azoxy antibiotics with potent nematocidal activity: Design, synthesis, and biological evaluation against parasitic nematodes2018

    • Author(s)
      Sugawara Akihiro、Kubo Masahiko、Hirose Tomoyasu、Yahagi Kyoichi、Tsunoda Noriaki、Noguchi Yoshihiko、Nakashima Takuji、Takahashi Yoko、Welz Claudia、Mueller Dennis、Mertens Christina、Koebberling Johannes、?mura Satoshi、Sunazuka Toshiaki
    • Journal Title

      European Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 145 Pages: 524~538

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2017.12.031

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Toward the total synthesis of luminamicin; an anaerobic antibiotic: construction of highly functionalized cis-decalin containing a bridged ether moiety.2017

    • Author(s)
      Hiroyasu Ando, Aoi Kimishima, Motoyoshi Ohara, Tomoyasu Hirose, Takanori Matsumaru, Hirokazu Takada, Keisuke Morodome, Takehiro Miyamoto, Akihiro Sugawara, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
    • Journal Title

      J. Antibiot.

      Volume: 71 Pages: 268-272

    • DOI

      10.1038/ja.2017.77

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Stereo- and substituent-enabled divergent synthesis of 5,6-spiroketal analogs of avermectin containing a triazole function.2017

    • Author(s)
      Takeshi Yamada, Yuki Horimatsu, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka.
    • Journal Title

      Tetrahedron Lett. 58

      Volume: 58 Pages: 3119-3124

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2017.06.072

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Total synthesis of (±)-naphthacemycin A9, possessing both antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and circumventing effect of β-lactam resistance.2017

    • Author(s)
      Tomoyasu Hirose, Yasuhiro Kojima, Hidehito Matsui, Hideaki Hanaki, Masato Iwatsuki, Kazuro Shiomi, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
    • Journal Title

      J. Antibiot.

      Volume: 70 Pages: 574-581

    • DOI

      10.1038/ja.2016.141

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Naphthacemycins, novel circumventors of β-lactam resistance in MRSA, produced by Streptomyces sp. KB-3346-5. II. Structure elucidation.2017

    • Author(s)
      Atsushi Fukumoto, Yong-Pil Kim, Masato Iwatsuki, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka, Hideaki Hanaki, Satoshi Omura and Kazuro Shiomi.
    • Journal Title

      J. Antibiot.

      Volume: 70 Pages: 568-573

    • DOI

      10.1038/ja.2017.29.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 微生物由来天然物をリード化合物とする創薬の方向性2017

    • Author(s)
      砂塚敏明
    • Organizer
      第91回日本感染症学会総会学術講演会、第65回日本化学療法学術集会 合同学会
    • Invited
  • [Presentation] 大村天然物の可能性を引き出す創薬研究2017

    • Author(s)
      砂塚敏明
    • Organizer
      第22回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 抗トリパノソーマ活性を有するマングロマイシン類の単離、構造決定ならびに不斉全合成2017

    • Author(s)
      廣瀬 友靖、中島 琢自、高田 拓和、岩月 正人、山田 健、落合 純也、神谷 義之、石原 拓真、長井 賢一郎、松本 厚子、石山 亜紀、乙黒 一彦、塩見 和朗、高橋 洋子、砂塚 敏明、大村 智
    • Organizer
      第59回天然有機化合物討論会
  • [Presentation] 北里微生物資源ライブラリーを基盤とした多剤耐性菌を克服する天然物創薬2017

    • Author(s)
      砂塚敏明
    • Organizer
      薬剤耐性(AMR)シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 抗マラリア活性を有するPuberulic acid類の全合成と構造活性相関研究2017

    • Author(s)
      齋藤 亮、千成 恒、廣瀬 友靖、岩月 正人、石山 亜紀、穂苅 玲、乙黒 一彦、大村 智、砂塚 敏明
    • Organizer
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [Remarks] 北里大学北里生命科学研究所・大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室

    • URL

      http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp

URL: 

Published: 2018-12-17  

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