2016 Fiscal Year Research-status Report
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16K08199
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
石川 吉伸 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00305004)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ハロゲン結合 / ウレアーゼ / 阻害剤 / 結晶構造 / 計算化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、強いハロゲン結合形成能とウレアーゼ阻害能を示すハロゲン化クロモンの開発とその構造活性相関解析という目的を達成するため、そのドラッグデザインと合成、単結晶化、X線結晶構造解析、ウレアーゼ阻害能の評価，量子化学計算を行うことを目標としている。
6位と8位の両方にClあるいはBr原子を持つ6,8-ジハロゲノ-3-ホルミルクロモンが強くウレアーゼを阻害すること、一方、8位にハロゲン原子をもたない6-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンはウレアーゼを阻害しないことが報告さている。
ハロゲン結合の強さはF << Cl < Br < Iの順で大きくなり、ハロゲン結合のドナーハロゲン原子の近位に電子吸引性置換基効果が大きいフッ素が存在すると正電荷が大きくなることでハロゲン結合が増強する。そこで8位にCl，Br，I原子を持ち6位にF原子を導入した6-フルオロ-8-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンは強いハロゲン結合形成能とウレアーゼ阻害能を示すと期待した。平成28年度では，これらの化合物を，無水酢酸中触媒量の硫酸存在下でハロゲン化フェノールをアシル化し、塩化アルミニウムを用いたフリース転移によりハロゲノ-2-ヒドロキシアセトフェノンを得た後、DMF中塩化オキシリンを用いたヴィルスマイヤー反応により得た。合成した6-フルオロ-8-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンの単結晶化を行い，X線結晶構造解析を行ったところ，予想通り，Cl-O，Br-O，I-O間でハロゲン結合が形成していることがわかった。さらに，プレートリーダーを用いたウレアーゼ阻害のアッセイ系を構築し，15種類の化合物についてウレアーゼ阻害能を評価し，それらのIC50値を算出し得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成28年度の研究計画をおおむね遂行できているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
ホルミル基を、ウレアーゼの基質である尿素が含むカルバモイル基やその阻害剤であるアセトヒドロキサム酸が含むN-ヒドロキシカルバモイル基に置換した化合物は、ハロゲン結合との相加的あるいは相乗的な効果により強くウレアーゼに結合し阻害することが期待できる。
そこで既報に準じ，ハロゲン化3-ホルミルクロモンを四塩化炭素中光照射によりN-ブロモスクシンイミドと反応させ、アンモニア水あるいはヒドロキシルアミンを用いてホルミル基からカルバモイル基あるいはN-ヒドロキシカルバモイル基に変換させることで目的物を得る。
さらに，ハロゲン化クロモンの静電ポテンシャルを計算させるために，構造ファイル変換プログラムOpenBabelあるいは3DビューアーJmolを用いてハロゲン化クロモンのCIFファイルをGaussian入力ファイルに変換後、Gaussian 09を用いてMP2/6-311**の計算レベルで1SCF計算とESP電荷計算を行う。Gaussianチェックポイントファイルからcubeファイルを生成後、GaussViewを用いて静電ポテンシャルマップを作成する。ハロゲン原子の結合軸延長線上の正電荷の大きさと、そのハロゲン結合形成能及びウレアーゼ阻害能との相関解析を行う。
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| Causes of Carryover |
当予算によりプレートリーダーの導入を予定していたが，別予算により導入したために次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
コンピュータの導入予算として使用する見込みである。
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[Patent(Industrial Property Rights)] 特許権2016
Inventor(s)
益谷 美都子、石川 吉伸，他
Industrial Property Rights Holder
益谷 美都子、石川 吉伸，他
Industrial Property Rights Type
特許
Industrial Property Number
JP2016/004733
Filing Date
2016-10-27
Overseas
