2016 Fiscal Year Research-status Report
早期臨床開発を目指した革新的生体膜透過ブースティング技術の確立
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16K08211
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| Research Institution | Kobe Gakuin University |
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Principal Investigator |
武田 真莉子 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (70257096)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
亀井 敬泰 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (40637451)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | インスリン / バイオ医薬 / 経口製剤 / 吸収促進 / 細胞膜透過ペプチド / アルギニン / 難吸収性薬物 / バイオアベイラビリティ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在、創薬全体において、新規薬物候補化合物の “難吸収性（低膜透過性）の克服”という大きな難題が立ちはだかっており、その普遍的な解決方法 － すなわち高度に有効なバイオアベイラビリティ(BA)ブースター技術開発が世界中の経口製剤市場に強く求められている。このような背景から、本研究は、難吸収性物質に分類される医薬品候補化合物や既存の薬物（バイオ薬物・Efflux transporter基質である低分子薬）及び薬物担体（ナノ粒子）の経口創薬に有効活用できる生体膜透過デリバリー基盤技術を確立することを目的とする。さらに、本基盤技術は細胞膜透過ペプチド(CPPs)の卓越した膜透過ブースティング作用に基づくものであるが、我々の最新の知見である“アルギニンモノマーによる強い膜透過ブースティング作用”を導入して、本技術の早期臨床開発に着手することを目指している。
当該年度では、まずインスリン消化管吸収促進作用がすでに実証されているD体R8（1mM）を基準として、D体およびL体のR4（2mM）、R2（4mM）およびR（8mM）によるインスリン吸収促進効果をSD系雄性ラットの回腸を用いたin situ loop 実験で比較検討した。その結果、アルギニンモノマーでも十分なインスリン消化管吸収促進効果があることを見出した。一方、他の塩基性アミノ酸では同様の効果は認められないことも明らかにした。アルギニンモノマーについては、用量依存的にインスリンの吸収を促進することも明らかにし、経口投与実験によりその効果を実証し、特許を出願した。次に、低分子難吸収性薬物への効果についても検討を開始してその効果を認め、特許を出願した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アルギニンモノマーによるインスリン経口吸収促進効果をin vivo経口投与実験で実証することができたため、早期臨床試験の実施に向けて大きな一歩を進めたと考えている。また低分子化合物への作用も実証することができ、合わせて特許出願２つができたことから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
バイオ医薬品（分子量1,000～100,000（ペプチドから抗体薬まで））を対象に、代表的な細胞膜透過ペプチド(CPPs)であるオリゴアルギニン、ペネトラチンに、アルギニンモノマーの効果を実証したことを踏まえてアルギニンも評価に加え、小腸吸収促進効果の比較および薬物との分子間相互作用を測定し、本技術の応用性と限界について明らかにする実験を進める。
難吸収性低分子薬に対しては、各種トランスポーター基質の薬物を対象薬とし、CPPsとしてとしてはアルギニン、オリゴアルギニンあるいはペネトラチンを用い、細胞実験と分子間相互作用実験により応用性を評価する。
DDSキャリアに対しては、生理的条件下anion、cationあるいはneutralとなるように表面修飾した蛍光標識ポリスチレンナノ粒子（直径200nm）を用いて難吸収性低分子薬と同様の検討を行い、応用性と限界を明らかにしたいと考えている。
上記で得られた知見を基に、早期臨床試験への実施に進みたい。
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| Causes of Carryover |
1352円では必要な試薬の購入に不足であったため、この残額は次年度に有効活用することとした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
1352円は、次年度の試薬代金の一部に使用する予定である。
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