2016 Fiscal Year Research-status Report
遺伝子改変マウスを用いた極長鎖脂肪酸の新規機能に関する研究
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16K08220
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
佐々 貴之 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (20342793)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ドライアイ / 脂質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
極長鎖脂肪酸は炭素数が20より長い脂肪酸であり，多彩な生理機能や様々な疾患との関連が近年明らかになっている。涙液は表面から油層，水層，ムチン層の３層で構成され，油層を構成する脂質に極長鎖脂肪酸が豊富に含まれることが知られているが，その役割は不明である。本研究は，遺伝子改変マウスを利用したドライアイにおける極長鎖脂肪酸の役割の解明および極長鎖脂肪酸を涙液の機能脂質へ変換する代謝経路の解明を目的としている。
平成28年度は，極長鎖脂肪酸の合成に関与する脂肪酸伸長酵素ELOVL1をコードする遺伝子のノックアウト（KO）マウスを作製した。Elovl1 KOマウスは野生型マウスと比較して瞬目頻度の増加および眼表面からの水分蒸発の亢進を示した。一方，涙液量はElovl1 KOマウスと野生型マウスの間で違いは無かった。さらに，Elovl1 KOマウスは生後５ヶ月齢以降において，角膜の肥厚や層構造の乱れ，血管形成，表皮化などによる角膜混濁を示した。Elovl1 KOマウスはドライアイの約80%を占める蒸発亢進型のドライアイモデルとして位置付けられる。
涙液油層の脂質は眼瞼のマイボーム腺から分泌されるマイバムに由来する。Elovl1 KOマウスのマイバム脂質を分析した結果，コレステロールエステルの脂肪酸およびワックスエステルの脂肪族アルコールの長さが有意に減少していた。特に，融点の高い飽和脂肪酸／飽和脂肪族アルコールの鎖長が顕著に減少していた。これらの結果は，油層に含まれる飽和の極長鎖脂肪酸／脂肪族アルコールが涙液のバリア機能に重要であることを示している。
スフィンゴ脂質の脂肪酸型を制御するメカニズムとして，哺乳類に6つのアイソザイムが存在するセラミド合成酵素CERS（CERS1-6）のうち，CERS2-6の活性がリン酸化により正に制御されていることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成２８年度の研究計画では下記の３項目を予定していた。
１．Elovl1ノックアウトマウスのドライアイモデルマウスとしての位置付け
２．ドライアイ症状に関与する極長鎖脂肪酸の同定
３．スフィンゴ脂質の“脂肪酸の長さ”によるエクソソーム形成・分泌の制御
このうち，３．については，平成２９年度以降に予定していた４．スフィンゴ脂質の脂肪酸型を制御するメカニズムの解明を前倒しで実施したため，平成２９年度以降に解析を行う。全体としておおむね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
極長鎖脂肪酸のドライアイへの関与については当初の研究計画に沿って進める。平成２８年度で実施しなかった極長鎖脂肪酸の細胞外小胞エクソソーム形成・分泌への関与については平成２９年度以降に行う。
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