Functional characterization of histidine-rich glycoprotein (HRG) under the inflammatory conditions.

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K08232
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 勅使川原 匡 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40403737)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西堀 正洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (50135943) ; 高橋 英夫 近畿大学, 医学部, 教授 (60335627) ; 丹羽 淳子 近畿大学, 医学部, 講師 (60122082) ; 劉 克約 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 非常勤研究員 (40432637) ; 和氣 秀徳 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (60570520)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 高ヒスチジン糖タンパク / HRG / 急性炎症 / 慢性炎症 / 敗血症 / 血漿タンパク / DAMPs / 肝

Outline of Annual Research Achievements

血漿高ヒスチジン糖タンパク（histidine-rich glycoprotein, HRG）は、様々な炎症関連因子との相互作用によって抗炎症作用を発揮する多機能タンパクである。本研究では、全身性炎症反応が末梢臓器障害を引き起こす分子機序の解明を目的とし、HRG遺伝子の肝における発現制御機構、及び、HRGタンパクが炎症病態の進行を抑制する分子機序の解析をおこなった。
急性炎症（敗血症）や慢性炎症（高血圧、高血糖）の実験ラットモデルから肝を採取し、DNAマイクロアレイ解析をおこなった。その結果、肝HRG遺伝子の発現変動と相関、または、逆相関する転写調節因子を14個同定した。これらの候補遺伝子の株化肝細胞での遺伝子発現をRT-PCR法によって検討したところ、株化肝細胞でもHRGと同じような遺伝子発現の変動をする遺伝子は、5個存在した。この遺伝子は、HRG発現を制御している可能性が高いと考えられる。また、HRGタンパクは、生理的に制御可能な穏やかな炎症症状において、抗炎症作用として作用するために肝産生量が増加している可能性が示唆された
次に、急性炎症（敗血症）や慢性炎症（高血圧）の実験ラットモデルから血漿を採取し、HRGタンパクの精製過程でHRGタンパクと共に回収される夾雑タンパクをSDS-PAGE・質量解析によって7種同定した。これらのタンパクとHRGの結合親和性を分子間相互作用解析装置Biacoreシステムを用いて解析したところ、敗血症（急性炎症）によってHRGタンパクとの結合が増加する血漿因子を3個、減少する血漿因子を1個同定した。新たに同定したHRG結合血漿因子は、どれも炎症病態によって血中量が増加する既知の炎症関連血漿因子であった。これらの血漿因子の機能にHRGが影響を与えている可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Anti-High Mobility Group Box 1 Antibody Therapy May Prevent Cognitive Dysfunction After Traumatic Brain Injury. (2019)
  • Author(s): Okuma Y, Wake H, Teshigawara K, Takahashi Y, Hishikawa T, Yasuhara T, Mori S, Takahashi HK, Date I, Nishibori M.
  • Journal Title: World Neurosurg. Volume: 122 Pages: e864-e871
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2018.10.164.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The C-terminal region of tumor necrosis factor like weak inducer of apoptosis is required for interaction with advanced glycation end products. (2019)
  • Author(s): Watanabe M, Toyomura T, Wake H, Liu K, Teshigawara K, Takahashi HK, Nishibori M, Mori S.
  • Journal Title: Biotechnol Appl Biochem. Volume: 66(2) Pages: 254-260
  • DOI: 10.1002/bab.1706.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Histidine-Rich Glycoprotein Suppresses Hyperinflammatory Responses of Lung in a Severe Acute Pancreatitis Mouse Model. (2018)
  • Author(s): Terao K, Wake H, Adachi N, Liu K, Teshigawara K, Takahashi H1, Mori S2, Nishibori M.
  • Journal Title: Pancreas. Volume: 47(9) Pages: 1156-1164
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000001153.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inter-α inhibitor proteins maintain neutrophils in a resting state by regulating shape and reducing ROS production. (2018)
  • Author(s): Htwe SS, Wake H, Liu K, Teshigawara K, Stonestreet BS, Lim YP, Nishibori M.
  • Journal Title: Blood Adv. Volume: 2(15) Pages: 1923-1934
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018018986.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 高ヒスチジン糖タンパク遺伝子欠損マウスにおける妊娠高血圧の病態解析 (2019)
  • Author(s): 勅使川原 匡、劉 克約、和氣 秀徳、王 登莉、髙橋 英夫、森 秀治、西堀 正洋
  • Organizer: 日本薬理学会（大阪、2019年3月14日-16日）
• [Presentation] 血管内皮細胞のHMGB1信号経路におけるHistidine-rich glycoproteinの阻止作用 (2019)
  • Author(s): 高 尚澤、和気 秀徳、高 遠、王 登莉、劉 克約、勅使川原 匡、西堀 正洋
  • Organizer: 日本薬理学会（大阪、2019年3月14日-16日）
• [Presentation] インターアルファインヒビタータンパクは好中球形態を制御し、活性酸素分子種産生を抑制することによって好中球の静穏状態を維持する (2019)
  • Author(s): HTWE SOE SOE、和氣 秀徳、劉 克約、勅使川原 匡、Stonestreet Barbara S.、Lim Yow-Pin、西堀 正洋
  • Organizer: 日本薬理学会（大阪、2019年3月14日-16日）
• [Presentation] 終末糖化産物はラクトフェリンに結合し，ラクトフェリン誘導性TNF-α発現応答を抑制する (2019)
  • Author(s): 森 秀治、渡邊 政博、和氣 秀徳、劉 克約、勅使川原 匡、高橋 英夫、西堀 正洋、豊村 隆男
  • Organizer: 日本薬理学会 (大阪、2019年3月14日-16日)
• [Presentation] 高ヒスチジン糖タンパク遺伝子欠損マウスにおける妊娠高血圧症候群様表現型の解析 (2018)
  • Author(s): 勅使川原 匡、劉 克約、兼森 玄、和氣 秀徳、王 登莉、髙橋 英夫、森 秀治、西堀 正洋
  • Organizer: 日本薬理学会近畿部会（神戸、2018年11月23日）
• [Presentation] ダメージ関連分子HMGB1の糖代謝制御への関与の検討 (2018)
  • Author(s): 兼森 玄、勅使川原 匡、劉 克約、和氣 秀徳、王 登莉、高橋 英夫、森 秀治、西堀 正洋
  • Organizer: 西日本医学生学術フォーラム2018（三重、2018年12月15日）
• [Presentation] 炎症惹起因子HMGB1の糖代謝制御に対する生理的役割の検討 (2018)
  • Author(s): 兼森 玄、勅使川原 匡、劉 克約、和氣 秀徳、王 登莉、高橋 英夫、森 秀治、西堀 正洋
  • Organizer: 日本薬理学会近畿部会（神戸、2018年11月23日）
• [Presentation] 高ヒスチジン糖タンパク（histidine-rich glycoprotein, HRG）と結合親和性をもつ炎症関連血漿タンパクの探索解析 (2018)
  • Author(s): 勅使川原 匡、丹羽 淳子、衷 輝、和氣 秀徳、劉 克約、王 登莉、高橋 英夫、森秀治、西堀正洋
  • Organizer: 日本生化学会（京都、2018年9月24-26日）
• [Presentation] 新規敗血症治療薬及び診断マーカーHistidine-rich glycoproteinの開発 (2018)
  • Author(s): 和氣 秀徳、森 秀治、王 登莉、勅使川原 匡、西堀 正洋
  • Organizer: 日本生化学会（京都、2018年9月24-26日）
• [Presentation] AGEs-TWEAK相互作用による炎症応答の制御 (2018)
  • Author(s): 森 秀治、渡邊 政博、和氣 秀徳、劉 克約、勅使川原 匡、高橋 英夫、西堀 正洋、豊村 隆男
  • Organizer: 日本生化学会（京都、2018年9月24-26日）
• [Presentation] Characterization of histidine-rich glycoprotein (HRG) production under the experimental pathological conditions. (2018)
  • Author(s): Kiyoshi Teshigawara, Atsuko Niwa, Hidenori Wake, Dengli Wang, Keyue Liu, Shuji Mori, Hideo Takahashi, Masahiro Nishibori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Anti-High Mobility Group Box-1 Antibody Therapy Might Prevent Cognitive Dysfunction After Traumatic Brain Injury. (2018)
  • Author(s): Yu Okuma, Keyue Liu, Hidenori Wake, Kiyoshi Teshigawara, Shuji Mori, Hideo K Takahashi, Nobuyuki Hirotsune, Shigeki Nishino, Masahiro Nishibori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The effects of histidine-rich glycoprotein on neutrophil-like differentiated cell lines. (2018)
  • Author(s): Yukinori Yoshii, Hidenori Wake, Kiyoshi Teshigawara, Keyue Liu, Dengli Wang, Yohei Takahashi, Masahiro Nishibori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pathophysiological role of a factor affecting AGEs-RAGE interaction on endothelial cell responses. (2018)
  • Author(s): Shuji Mori, Masahiro Watanabe, Hidenori Wake, Keyue Liu, Kiyoshi Teshigawara, Hideo Takahashi, Masahiro Nishibori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Therapeutic effects of anti-HMGB1 monoclonal antibody on pilocarpine-induced status epilepticus in mice. (2018)
  • Author(s): Masahiro Nishibori, Li Fu, Hidenori Wake, Dengli Wang, Kiyoshi Teshigawara, Keyue Liu, Hideo K Takahashi, Shuji Mori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Protective Effects of Histidine-rich Glycoprotein on Barrier Dysfunction of Vascular Endothelial Cells. (2018)
  • Author(s): Shangze Gao, Yuan Gao, Hidenori Wake, Keyue Liu, Kiyoshi Teshigawara, Shiji Mori, Masahiro Nishibori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Protective effects of Histidine-rich glycoprotein on human vascular endothelial cells. (2018)
  • Author(s): Yuan Gao, Hidenori Wake, Keyue Liu, Kiyoshi Teshigawara, Shuji Mori, Masahiro Nishibori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of histidine-rich glycoprotein on immunothrombosis in septic organ failure. (2018)
  • Author(s): Hidenori Wake, Shuji Mori, Kiyoshi Teshigawara, Keyue Liu, Dengli Wang, Yuan Gao, Hideo K Takahashi, Masahiro Nishibori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of Histidine-Rich Glycoprotein on Erythrocyte Aggregation and Hemolysis: Implications for a Role under Septic Conditions. (2018)
  • Author(s): Hui Zhong, Hidenori Wake, Keyue Liu, Yuan Gao, Kiyoshi Teshigawara, Masakiyo Sakaguchi, Shuji Mori, Masahiro Nishibori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Anti-HMGB1 mAb therapy for intracerebral hemorrhage-induced brain injury in rats. (2018)
  • Author(s): Dengli Wang, Keyue Liu, Hidenori Wake, Kiyoshi Teshigawara, Shuji Mori, Masahiro Nishibori.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018). (Japan, Kyoto,Jul 1-6/2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 高ヒスチジン糖タンパク（histidine-rich glycoprotein）遺伝子欠損マウスの妊娠期表現型の解析 (2018)
  • Author(s): 勅使川原 匡、劉 克約、和氣 秀徳、王 登莉、髙橋 英夫、森 秀治、西堀 正洋
  • Organizer: 日本薬理学会近畿部会（広島、2018年6月1日）
• [Presentation] 遺伝子改変細胞を用いたDAMPs分子の作用メカニズム解析 (2018)
  • Author(s): 渡邊 政博、豊村 隆男、和氣 秀徳、劉 克約、勅使川原 匡、高橋 英夫、西堀 正洋、森秀治
  • Organizer: 日本薬理学会近畿部会（広島、2018年6月1日）
• [Remarks] 岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科 薬理学研究室HP
  • URL: http://www.okayama-u.ac.jp/user/pharmaco/