2016 Fiscal Year Research-status Report
血管疾患に対するGM1を標的とした新たな予防・治療法開発に向けた基盤研究
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16K08263
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
佐々木 紀彦 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (80639063)
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| Project Period (FY) |
2016-10-21 – 2019-03-31
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| Keywords | 血管内皮細胞 / 炎症 / ガングリオシドGM1 / インスリン抵抗 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
まず、加齢による糖鎖変化と細胞機能との関連について以下のような成果をあげた。心臓など血管をとりまく環境の維持に重要である線維芽細胞について、継代数の増加、すなわち試験管内の加齢に伴い、糖鎖構造の一員であるシアル酸の発現が低下することを見いだした。この低下には、シアル酸分解酵素であるシアリダーゼの関与が示唆された。こうしたシアル酸の低下により、組織修復などに関わる筋線維芽細胞への分化が抑制されることがわかった。さらに、このメカニズムとして、CD44上のシアル酸の低下がCD44の脂質ラフトへの移行を阻害し、分化が抑制されることを見いだした。すなわち、加齢により組織修復能が低下する一因として、シアル酸の低下に伴う線維芽細胞の活性化の低下が関わることを明らかにし、論文発表を行った。
次に、血管におけるガングリオシドの発現について炎症との関連で研究を行い、以下のような成果をあげた。肥満が増加する中年層から高齢層にかけて生体内では炎症が増加し、動脈硬化を始めとする血管疾患の発症、進展に関わると考えられるが、詳しい分子メカニズムは不明である。血管内における炎症の試験管内モデルを想定し、主要な炎症性サイトカインであるTNFαの作用に着目した。TNFαを低濃度で短期間処理すると、大動脈血管内皮細胞では、種々のガングリオシドの中でGM1が増加し、インスリン抵抗性に関わることがわかった。さらに長期間の処理では、インスリンシグナルの下流因子であるeNOSの発現低下に至ることを見いだした。一方、短期間の高濃度のTNFα処理では、GM1の増加だけでなく、eNOSの発現低下もみられた。高濃度TNFαで処理後、TNFα非存在下で培養を続けるとeNOSの発現は回復するが、GM1は増加したままであり、内皮機能低下の継続が示唆された。以上より、炎症に伴う血管のインスリン抵抗性にGM1が関わることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画にある①血管の加齢や老化と関連するGM1 の発現制御について、および②血管内皮細胞におけるGM1 の機能的検証においては、研究実績の通り、炎症による発現制御とインスリン抵抗性に関して結果を得た。また、計画①にあるように、GM1の発現性に血管部位の特異性があるかに関しては細胞の準備はおおむね完了している。
以上のように、新たな結果を得て、さらに細胞の準備も進んでいるため、おおむね順調に進展していると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
期間内に研究目的を遂行させるため、今後は以下のような推進方策で研究を行う。
研究計画に記載した、①血管の加齢や老化と関連するGM1 の発現制御についておよび②血管内皮細胞におけるGM1 の機能的検証においては、部位の異なる血管内皮細胞でのGM1の発現性と内皮機能について、加齢、老化、さらに昨年度明らかにした炎症との関連で研究を行う。
また、研究計画に記載した、血管の加齢や老化と関連するGM1 の自己分泌的あるいは傍分泌的作用についての検討においては、加齢や老化、または炎症刺激を受けた血管内皮細胞から培養上清中の液性因子を調製し、由来部位の異なる血管内皮細胞に対する作用について検討していく。主にGM1と接着分子の発現や局在性に注目し、内皮機能との関連性を明らかにしていく。
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| Causes of Carryover |
１０月に採択で、昨年度の使用期間が短かったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究期間内に効率的に使用するために研究計画を立て遂行するとともに、海外を含めた学会の参加や論文発表の費用にもあてる予定である。
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