2017 Fiscal Year Research-status Report
血管疾患に対するGM1を標的とした新たな予防・治療法開発に向けた基盤研究
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16K08263
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
佐々木 紀彦 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (80639063)
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| Project Period (FY) |
2016-10-21 – 2019-03-31
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| Keywords | 内皮細胞 / 炎症 / ガングリオシド / 老化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
まず、血管におけるガングリオシドの発現について炎症との関連で研究を行い、以下のような成果をあげた。肥満が増加する中年層から高齢層にかけて生体内では炎症が増加し、動脈硬化を始めとする血管疾患の発症、進展に関わると考えられるが、詳しい分子メカニズムは不明である。血管内における炎症の試験管内モデルを想定し、主要な炎症性サイトカインであるTNFαの作用に着目した。TNFαを低濃度で短期間処理すると、大動脈血管内皮細胞では、種々のガングリオシドの中でGM1が増加し、インスリン抵抗性に関わることがわかった。さらに長期間の処理では、インスリンシグナルの下流因子であるeNOSの発現低下に至ることを見いだした。一方、短期間の高濃度のTNFα処理では、GM1の増加だけでなく、eNOSの発現低下もみられた。高濃度TNFαで処理後、TNFα非存在下で培養を続けるとeNOSの発現は回復するが、GM1は増加したままであり、内皮機能低下の継続が示唆された。以上より、炎症に伴う血管のインスリン抵抗性にGM1が関わることを明らかにした。
次に、由来の血管によるガングリオシドの発現性の違いについて検討を行った。比較対象としては、大動脈血管内皮、冠動脈血管内皮、そして心臓微小血管内皮細胞を用いた。まず、早期培養期間での比較では、GM1以外のガングリオシドの発現性に３種で違いがみられた。継代数に伴う老化や酸化ストレスによる老化に伴ったガングリオシドの発現性を検討した結果、継代数に伴う老化において、GM1の増加は３種で同様にみられたが、他のガングリオシドの変化が心臓系内皮でもみられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画にある①血管の加齢や老化と関連するGM1 の発現制御について、および②血管内皮細胞におけるGM1 の機能的検証においては、研究実績の通り、炎症による発現制御とインスリン抵抗性に関して結果を得た。また、計画①にあるように、GM1の発現性に血管部位の特異性があるかに関しては、概要のように内皮の種類による違いが見出せた。
以上のように、新たな結果を得て、さらに内皮種類による検証も進んでいるため、おおむね順調に進展していると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
期間内に研究目的を遂行させるため、今後は以下のような推進方策で研究を行う。
研究計画に記載した、①血管の加齢や老化と関連するGM1 の発現制御についておよび②血管内皮細胞におけるGM1 の機能的検証においては、部位の異なる血管内皮細胞でのGM1の発現性と内皮機能について、加齢、老化、さらに昨年度明らかにした炎症との関連で研究をさらに行う。
また、研究計画に記載した、血管の加齢や老化と関連するGM1 の自己分泌的あるいは傍分泌的作用についての検討においては、加齢や老化、または炎症刺激を受けた血管内皮細胞から培養上清中の液性因子を調製し、由来部位の異なる血管内皮細胞に対する作用について検討していく。主にGM1と接着分子の発現や局在性に注目し、内皮機能との関連性を明らかにしていく。
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| Causes of Carryover |
海外の学会発表を含め、次年度の計画使用可能性が高かったために繰り越した。使用計画としては、期間内に効率的に使用するために計画を立てて研究を遂行するとともに、海外の学会への参加や、論文発表の費用にあてる予定である。
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[Presentation] ABCG2-positive cells derived from ABCG2-negative pancreatic cancer cells in 3D-culture conditions show high stemness and anti-cancer drug resistance.2018
Author(s)
Norihiko Sasaki, Fumio Hasegawa, Masaki Michishita, Yoko Matsuda, Tomio Arai, Naoshi Ishikawa, Yoko Itakura, Junko Aida, Kaiyo Takubo, Masashi Toyoda, Toshiyuki Ishiwata
Organizer
The American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018
Int'l Joint Research
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