2017 Fiscal Year Research-status Report
統合失調症脆弱因子PACAPによるmiRNAを介した精神行動の制御機構の解析
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16K08269
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / miRNA / 樹状突起スパイン / PACAP / 神経回路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、統合失調症の新たな治療標的分子やパスウェイを見出すことを目的として、統合失調症脆弱因子である神経ペプチドのPACAPとその下流のmiRNAによる認知機能や精神行動、それらに関わる神経回路を制御する仕組みをマウスの個体レベルで明らかにし、病態の分子メカニズムの解明を目指すものである。平成29年度は、研究実施計画に基づき、主に以下の成果を得た。
・PACAP欠損マウスにおける脳特定領域でのmiRNA過剰発現による樹状突起スパインへの影響、精神行動異常の改善効果の検討
昨年度作製した特定miRNAと蛍光蛋白質Venusを発現するレンチウイルスを用いて、マウス脳の海馬CA1領域においてmiRNAの過剰発現を試みた。レンチウイルス導入してから2-3週間後に、CA1領域を採取し、RT-PCRを用いて調べたところ、Venusのみ導入した群と比較して、特定miRNAの発現レベルは、2倍程度と有意に高いことが明らかになった。次に、そのmiRNAのターゲット遺伝子の発現量を測定した結果、miRNA過剰発現群において、ターゲット遺伝子の有意な発現量の低下が認められた。このことより、導入したウイルスが確実に機能していることが考えられるため、神経細胞の樹状突起スパインの計測を行った。その結果、特定miRNA過剰発現群において、有意なスパイン数の増加が認められた。これらの知見は、PACAP欠損マウスにおける海馬CA1でのスパインの数の低下が、特定のmiRNAにより改善することを示唆するものであり、統合失調症の病態メカニズムにつながるものであると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウス脳の特定領域におけるmiRNAの過剰発現による遺伝子解析、樹状突起スパインの測定をおおむね予定通りに実施することができた。さらに、過剰発現による行動の測定を開始することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
PACAP欠損マウスにおけるmiRNA過剰発現による認知記憶障害、精神行動異常の改善効果の検討
今後も引き続き、統合失調症様の精神行動異常が認められるPACAP欠損マウスにおいて、作成したレンチウイルスを用いて低下していた特定のmiRNAを過剰発現することにより、スパインの数や成熟の改善とともに精神行動異常の改善が認められるか検討を行う。
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| Causes of Carryover |
本年度は、当初計画していた実験内容について、実施順序を一部変更し、レンチウイルスによるmiRNAの過剰発現による樹状突起スパイン数の解析や分子病態解析を優先して行った。認知記憶や精神行動に関連する行動解析については、次年度も引き続き行う予定である。そのため、当初の研究目的を達成するために次年度の使用が必要である。
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[Journal Article] Targeted knockdown of the mitochondria-localized protein p13 protects against experimental parkinsonism2018
Author(s)
Inoue N, Ogura S, Kasai A, Nakazawa T, Ikeda K, Higashi S, Isotani A, Baba K, Mochizuki H, Fujimura H, Ago Y, Hayata-Takano A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H
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Journal Title
EMBO Reports
Volume: 19(3)
Pages: e44860
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Unbiased compound screening with a reporter gene assay highlights the role of p13 in the cardiac cellular stress response2018
Author(s)
Inoue N, Hirouchi T, Kasai A, Higashi S, Hiraki N, Tanaka S, Nakazawa T, Nunomura K, Lin B, Omori A, Hayata-Takano A, Kim YJ, Doi T, Baba A, Hashimoto H, Shintani N
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 495(2)
Pages: 1992-1997
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] High-speed and scalable whole-brain imaging in rodents and primates2017
Author(s)
Seiriki K, Kasai A, Hashimoto T, Schulze W, Niu M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Inoue K, Uezono S, Takada M, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Waschek JA, Ago Y, Tanaka KF, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Shintani N, Hashimoto R, Kunii Y, Hino M, Matsumoto J, Yabe H, Nagai T, Fujita K, Matsuda T, Takuma K, Baba A, Hashimoto H
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Journal Title
Neuron
Volume: 94
Pages: 1085-1100
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Differential gene expression profiles in neurons generated from lymphoblastoid B-cell line-derived iPS cells from monozygotic twin cases with treatment-resistant schizophrenia and discordant responses to clozapine2017
Author(s)
Nakazawa T, Kikuchi M, Ishikawa M, Yamamori H, Nagayasu K, Matsumoto T, Fujimoto M, Yasuda Y, Fujiwara M, Okada S, Matumura K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Numata S, Takuma K, Akamatsu W, Okano H, Nakaya A, Hashimoto H, Hashimoto R
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Journal Title
Schizophr Res.
Volume: 181
Pages: 75-82
DOI
Peer Reviewed
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