2017 Fiscal Year Research-status Report
抗うつ薬の新規治療標的分子としての脳マトリックスメタロプロテアーゼの機能解析
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16K08270
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
中島 一恵 (久岡一恵) 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 助教 (20393431)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森岡 徳光 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 教授 (20346505)
仲田 義啓 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 名誉教授 (40133152)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 抗うつ薬 / アストロサイト / うつ病 / マトリックスメタロプロテアーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在臨床で使用されている抗うつ薬の治療効果には、脳内の神経栄養因子が一部関与している可能性が考えられている。申請者らのこれまでの研究から、抗うつ薬による神経栄養因子の増加にはマトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase: MMP）が重要な役割を果たしていることを明らかとしている。そこで本研究では、抗うつ薬の新たな治療標的分子として脳のMMPに着目し、抗うつ薬によるMMP活性化メカニズム、うつ病とMMP機能の関連性、そして抗うつ薬の治療効果におけるMMPの役割を解明し、MMPの新規治療標的分子としての可能性を明らかにすることを目的として行った。本年度は以下の成果を得た。
１、アストログリア細胞（ラット大脳皮質初代培養アストロサイト、ラットアストログリア由来C6細胞）において、抗うつ薬によるMMP9の活性化に関与するGi/oタンパク質の直接的な活性化が神経栄養因子（BDNF、GDNF）の発現増加を誘導することを薬理学的手法で明らかにした。
２、アストログリア細胞において、抗うつ薬によるMMP9の活性化に関与するGi/oタンパク質が神経栄養因子の発現を誘導するメカニズムとして、チロシン型受容体である線維芽細胞増殖因子（FGF）受容体のトランスアクチベーションとERKの活性化が関与することを明らかにした。
３、アストログリア細胞において、抗うつ薬によるMMP9の活性化にSrcが関与することを薬理学的検討により明らかとした。
４、アストログリア細胞において、抗うつ薬によるGi/oタンパク質活性化メカニズムとしてGi/o共役型リゾフォスファチジン酸（LPA）受容体の関与を同定した。
５、アストログリア細胞において、LPA受容体刺激によりMMP9が活性化することを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
薬理学的手法によるGi/oタンパク質活性化によるGDNF産生機構についての研究成果は、論文にまとめて査読付学術誌に受理された。また、抗うつ薬によるMMP9活性化メカニズムとして、LPA受容体とSrcが関与する可能性を明らかにした。一方で、動物実験に関しては、行動薬理学的解析に用いる手法（強制水泳テスト、ショ糖嗜好性テスト、社会的相互作用テスト、新奇環境下食餌行動抑制テスト）を確立し、神経障害性疼痛誘発性うつモデルマウスを作製している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究結果から、アストログリア細胞において、抗うつ薬によるMMP9の活性化にはGi/oタンパク共役型のLPA受容体とSrcが関与し、神経栄養因子GDNFの産生に重要な役割を果たす可能性が示唆された。来年度は抗うつ薬によるMMP9活性化機構について、選択的阻害薬やsiRNAを用いて検討する。動物実験ではうつモデルマウスにおけるMMP9機能や抗うつ薬の効果について解析する。
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| Causes of Carryover |
論文の査読段階で追加実験の必要性が生じ、細胞系の実験を優先させたことから、予定していた動物実験を一部次年度に延期したため、次年度使用額が生じた。初代培養アストロサイトを作製するための動物（ラット）、アストログリア細胞培養用の試薬、うつモデル動物を作製するためのマウス、阻害薬、siRNAなどの物品に研究費全体の9割以上を使用する予定である。
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