2018 Fiscal Year Annual Research Report
Search for new targets as potential anti-Alzheimer's disease agents from chromosome 21
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16K08274
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
浅井 将 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 助教 (90383223)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩田 修永 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70246213) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / ダウン症 / 21番染色体 / ネプリライシン / DYRK1A |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の一次原因物質であるアミロイドβペプチド（amyloid-β peptide, Aβ）は前駆体APP（amyloid precursor protein）からβおよびγセクレターゼによって産生される。産生されたAβは主にネプリライシン（neprilysin, NEP）によって分解され、健常者脳ではAβ量が産生と分解の均衡の割合が保たれている。ADに対する根本的治療薬としてセクレターゼ阻害剤の治験が次々と中止となっていくことから、新たな標的に対する治療薬の開発が望まれている。そこで、ダウン症者脳では早期からAD病理が観察されることから、ダウン症者でトリソミーになっている21番染色体に存在するキナーゼDYRK1A（dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase 1A）に着目し、Aβの分解系への影響を検討した。
神経系細胞にDYRK1Aを過剰発現させると、NEP活性が低下した。NEPの細胞内領域の部分ペプチドとリコンビナントDYRK1Aによるin vitroキナーゼアッセイでは一部のアミノ酸残基でリン酸化反応が検出された。また、ダウン症者由来の線維芽細胞では健常者由来の線維芽細胞と比較してNEPの発現および活性が有意に低下していた。これらのことから、ダウン症者では21番染色体に存在するAPPが1.5倍発現することによりAβ産生が増加するばかりでなく、Aβ分解能も低下することにより、AD発症が早期から起こることが示唆された。また、DYRK1Aの阻害剤がADの有用な治療薬になり得ると考えられた。
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