2016 Fiscal Year Research-status Report
門脈圧亢進症に関与するTMEM16チャネルの発現および機能解析
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16K08278
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
山村 寿男 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (80398362)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | カルシウム活性化クロライドチャネル / TMEM16A / 門脈圧亢進症 / 門脈 / 平滑筋 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝硬変や門脈閉塞症などに起因する門脈圧亢進症では、門脈－体循環シャントが発達した結果、食道・胃静脈瘤、脾腫、腹水などの重篤な病態を引き起こす。門脈圧亢進症の発症および病態機構には不明な点が多く、適切な治療薬も存在しない。門脈平滑筋には、細胞内カルシウム濃度の上昇によって活性化するカルシウム活性化クロライドチャネル分子としてTMEM16Aが豊富に発現し、門脈の自発収縮に寄与していることが知られている。本研究では、発症原因の異なる2種類の門脈圧亢進症モデル動物を用いて、TMEM16Aチャネルの機能発現解析を行った。門脈圧亢進症モデル動物として、胆汁鬱滞性の肝硬変に併発して門脈圧亢進症を発症させるBDLマウスと、特発的な門脈圧亢進症を発症させるPPVLマウスを作製し、門脈平滑筋におけるTMEM16Aの発現・機能変化を比較解析した。BDL群の門脈平滑筋細胞では、Sham群と比較して、TMEM16AのmRNA・タンパク質レベルでの発現低下とカルシウム活性化クロライド電流の減少が認められた。また、BDL群の門脈平滑筋自発収縮のTMEM16A阻害薬感受性は減弱していた。PPVL群では、上記のような変化は認められなかった。血管平滑筋細胞のカルシウム活性化クロライドチャネル活性が減弱すると、細胞膜が過分極し、細胞の興奮性が低下することが知られている。このため、TMEM16Aチャネルの発現低下は、門脈圧上昇に対して抑制的に働いていると考えられる。本研究で得られた知見が、門脈圧亢進症の病態進行の機序解明に役立つことが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の目標としていた「門脈圧亢進症で発現変動するTMEM16分子の同定」において、胆汁鬱滞性の肝硬変に併発して門脈圧亢進症を発症させるモデルマウスの門脈平滑筋でTMEM16Aの発現低下が見出せたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の研究計画にしたがって、肝硬変由来門脈圧亢進症で発現低下が認められたTMEM16Aの発現制御機構の解明を目指す。
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| Causes of Carryover |
当該年度に参加した学会の開催地の関係で、旅費を少し抑えることができたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
旅費の残額分は、次年度の学会旅費として使用する予定である。
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[Journal Article] Capsaicin-induced Ca2+ signaling is enhanced via upregulated TRPV1 channels in pulmonary artery smooth muscle cells from patients with idiopathic PAH.2017
Author(s)
Song S, Ayon RJ, Yamamura A, Yamamura H, Dash S, Babicheva A, Tang H, Sun X, Cordery AG, Khalpey Z, Black SM, Desai AA, Rischard F, McDermott KM, Garcia JG, Makino A, Yuan JX.
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Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
Volume: 312(3)
Pages: L309-L325
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Pathogenic role of calcium-sensing receptors in the development and progression of pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Tang H, Yamamura A, Yamamura H, Song S, Fraidenburg DR, Chen J, Gu Y, Pohl NM, Zhou T, Jiménez-Pérez L, Ayon RJ, Desai AA, Goltzman D, Rischard F, Khalpey Z, Black SM, Garcia JG, Makino A, Yuan JX.
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Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
Volume: 310(9)
Pages: L846-59
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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