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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Functional expression of TMEM16 channels in portal hypertension

Research Project

Project/Area Number 16K08278
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

山村 寿男  名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80398362)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords門脈圧亢進症 / TMEM16A / クロライドチャネル / カルシウム / 門脈 / 平滑筋 / アンジオテンシンⅡ / ビリルビン
Outline of Annual Research Achievements

門脈圧亢進症とは門脈圧が亢進する疾患群の総称であり、そのおよそ80%は肝硬変に伴って発症する。病態が進行すると胃・食道静脈瘤、脾腫、腹水などの重篤な症状を呈する。しかし、病態形成メカニズムには未解明な部分が多いため、門脈圧亢進症に対する根本的な治療法は確立しておらず、対症療法が主となっている。本研究では、胆汁鬱滞性の肝硬変を起こし、門脈圧亢進症を発症させる胆管結紮マウスを作製し、門脈平滑筋におけるTMEM16Aの発現および機能解析を行った。その結果、胆管結紮マウス由来門脈平滑筋では、TMEM16AのmRNA発現が50%低下していた。また、胆管結紮マウス由来門脈平滑筋細胞のカルシウム活性化クロライド電流は有意に減弱していた。門脈平滑筋の自発収縮におけるTMEM16A阻害薬感受性成分は、胆管結紮マウス由来門脈平滑筋で小さかった。次に、肝臓の障害時に生体内濃度が上昇する物質としてビリルビンとアンジオテンシンⅡに注目した。その結果、ビリルビンはTMEM16Aの機能を直接的(非ゲノム的)に抑制した。一方、アンジオテンシンⅡは発現調節機構を介してTMEM16Aの機能を間接的(ゲノム的)に抑制することが分かった。血管平滑筋におけるカルシウム活性化クロライドチャネルの活性化は、細胞膜の脱分極による電位依存性カルシウムチャネルの活性化を介して、血管収縮をもたらす。以上より、TMEM16Aの発現低下は門脈圧亢進症の悪化に対して抑制的に働くことが考えられる。本研究で得られた知見は、門脈圧亢進症における病態形成機構の解明につながることが期待される。

  • Research Products

    (40 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (32 results) (of which Int'l Joint Research: 13 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] カルガリー大学(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      カルガリー大学
  • [Journal Article] Conversion of Ca2+ oscillation into propagative electrical signals by Ca2+-activated ion channels and connexin as a reconstituted Ca2+ clock model for the pacemaker activity2019

    • Author(s)
      Saeki Takanori、Kimura Taisuke、Hashidume Keigo、Murayama Takashi、Yamamura Hisao、Ohya Susumu、Suzuki Yoshiaki、Nakayama Shinsuke、Imaizumi Yuji
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 510 Pages: 242~247

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.01.080

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of a Novel Cell-Based Assay System for High-Throughput Screening of Compounds Acting on Background Two-Pore Domain K+ Channels2019

    • Author(s)
      Kawasaki Keisuke、Suzuki Yoshiaki、Yamamura Hisao、Imaizumi Yuji
    • Journal Title

      SLAS DISCOVERY: Advancing Life Sciences R&D

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1177/2472555219829745

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rapid Na+ accumulation by a sustained action potential impairs mitochondria function and induces apoptosis in HEK293 cells expressing non-inactivating Na+ channels2019

    • Author(s)
      Kawasaki Keisuke、Suzuki Yoshiaki、Yamamura Hisao、Imaizumi Yuji
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 513 Pages: 269~274

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.03.129

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Negative regulation of cellular Ca2+ mobilization by ryanodine receptor type 3 in mouse mesenteric artery smooth muscle2018

    • Author(s)
      Matsuki Katsuhito、Kato Daiki、Takemoto Masashi、Suzuki Yoshiaki、Yamamura Hisao、Ohya Susumu、Takeshima Hiroshi、Imaizumi Yuji
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Cell Physiology

      Volume: 315 Pages: C1~C9

    • DOI

      10.1152/ajpcell.00006.2018

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hypoxic stress upregulates Kir2.1 expression by a pathway including hypoxic-inducible factor-1α and dynamin2 in brain capillary endothelial cells2018

    • Author(s)
      Yamamura Hideto、Suzuki Yoshiaki、Yamamura Hisao、Asai Kiyofumi、Giles Wayne、Imaizumi Yuji
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Cell Physiology

      Volume: 315 Pages: C202~C213

    • DOI

      10.1152/ajpcell.00154.2017

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Physiological and Pathological Functions of Cl<sup>-</sup> Channels in Chondrocytes2018

    • Author(s)
      Yamamura Hisao、Suzuki Yoshiaki、Imaizumi Yuji
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 41 Pages: 1145~1151

    • DOI

      10.1248/bpb.b18-00152

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Kir2.1 channel regulates cellular functions in murine bone marrow-derived macrophage.2019

    • Author(s)
      Kazuki Maeda, Yoshiaki Suzuki, Yuji Imaizumi, Hisao Yamamura
    • Organizer
      Nagoya Immunology Network in NCU the first international symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Caveolin-1 regulates ATP signaling in macrophages2019

    • Author(s)
      Yuuki Sawai, Yoshiaki Suzuki, Yuji Imaizumi, Hisao Yamamura
    • Organizer
      Nagoya Immunology Network in NCU the first international symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞においてMitofusin2はミトコンドリアCa2+取り込みを促進する2019

    • Author(s)
      稲垣奏、鈴木良明、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
  • [Presentation] カベオラによる血管平滑筋の興奮転写連関の制御2019

    • Author(s)
      鈴木良明、小澤拓海、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
  • [Presentation] マウス骨髄由来マクロファージの細胞機能におけるKir2.1チャネルの寄与2019

    • Author(s)
      前田和輝、鈴木良明、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
  • [Presentation] イオンチャネルによる軟骨細胞の生理機能および病態形成への関与2019

    • Author(s)
      鈴木良明、大矢進、Wayne R. Giles、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] 肺高血圧症におけるカルシウムシグナリング2019

    • Author(s)
      山村寿男
    • Organizer
      第31回蔵王カンファレンス
    • Invited
  • [Presentation] 肺動脈性肺高血圧症におけるCa2+シグナルとイオンチャネル2019

    • Author(s)
      山村寿男
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
  • [Presentation] LRRC26 is functional as an Auxiliary Subunit of Large-Conductance Ca2+-Activated K+ (BK) Channel and regulates BK channel activity in Bronchial Smooth Muscle Cells.2018

    • Author(s)
      Sayuri Noda, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Yuji Imaizumi.
    • Organizer
      Experimental Biology 2018 (EB2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functional molecular complexes of junctophilin-2 and caveolin-1 provide a structural/functional basis for Ca2+-microdomain formation between BKCa channels and RyRs in vascular smooth muscle cells2018

    • Author(s)
      Takanori Saeki, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Hiroshi Takeshima, Yuji Imaizumi
    • Organizer
      Experimental Biology 2018 (EB2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification of a New Splice Variant of Large-Conductance Ca2+-Activated K+ (BK) Channel α Subunit from Human Chondrocyte.2018

    • Author(s)
      Yoshiaki Suzuki, Susumu Ohya, Hisao Yamamura, Wayne R. Giles, Yuji Imaizumi
    • Organizer
      Experimental Biology 2018 (EB2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マクロファージにおいてカベオリン 1 は ATP シグナルを制御する2018

    • Author(s)
      澤井優輝、鈴木良明、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      第64回日本薬学会東海支部大会
  • [Presentation] 脳微小血管内皮細胞における Ca2+活性化 Cl-チャネルTMEM16Aの機能解析2018

    • Author(s)
      鈴木貴久、安本美貴、鈴木良明、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      第64回日本薬学会東海支部大会
  • [Presentation] Mitofusin2 はラット大動脈平滑筋細胞の増殖亢進に寄与する2018

    • Author(s)
      稲垣奏、鈴木良明、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      第64回日本薬学会東海支部大会
  • [Presentation] HIF-1α-dynamin2-Kir2.1 pathway contributes to cell proliferation in brain capillary endothelial cells under hypoxic stress2018

    • Author(s)
      Hideto Yamamura, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Kiyofumi Asai, Wayne Giles, Yuji Imaizumi
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functional molecular complexes of junctophilin-2 and caveolin-1 provide a structural/functional basis for Ca2+-microdomain formation in vascular smooth muscle cells2018

    • Author(s)
      Takanori Saeki, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Hiroshi Takeshima, Yuji Imaizumi
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Heterodimerization of two pore domain K+ channel TASK1 and TALK2 in HEK293 heterologous expression systems2018

    • Author(s)
      Yoshiaki Suzuki, Kanako Tsutsumi, Tatsuya Miyamoto, Hisao Yamamura, Yuji Imaizumi
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Downregulation of Ca2+-activated Cl- channel TMEM16A in cirrhotic portal hypertension2018

    • Author(s)
      Hisao Yamamura, Yoshiaki Suzuki, Yuji Imaizumi
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Unique functions of ryanodine type3 in vascular and myometrial smooth muscles2018

    • Author(s)
      Yuji Imaizumi, Katsuhito Matsuki, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Susumu Ohya, Hiroshi Takeshima
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] TASK1-TALK2ヘテロ2量体形成による薬理学的特性の変化2018

    • Author(s)
      鈴木良明、堤香菜子、宮本達也、山村寿男、今泉祐治
    • Organizer
      第13回トランスポーター研究会年会
  • [Presentation] 低酸素ストレス下脳微小血管内皮細胞の細胞増殖に対するDynamin2-Kir2.1の関与2018

    • Author(s)
      山村英斗、鈴木良明、山村寿男、浅井清文、Wayne R. Giles、今泉祐治
    • Organizer
      第13回トランスポーター研究会年会
  • [Presentation] カベオラによるカルシウム依存性遺伝子転写の制御2018

    • Author(s)
      鈴木良明、小澤拓海、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2018
  • [Presentation] 血管平滑筋における興奮-転写連関に対するカベオラの役割2018

    • Author(s)
      小澤 拓海、鈴木 良明、今泉 祐治、山村 寿男
    • Organizer
      生理学研究所研究会2018「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞の形質転換に伴うジャンクトフィリンの機能的な役割の変化2018

    • Author(s)
      佐伯 尚紀、鈴木 良明、山村 寿男、竹島 浩、今泉 祐治
    • Organizer
      生理学研究所研究会2018「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞においてMitofusin2はミトコンドリア機能維持に寄与する2018

    • Author(s)
      稲垣 奏、鈴木 良明、今泉 祐治、山村 寿男
    • Organizer
      生理学研究所研究会2018「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
  • [Presentation] 脳微小血管内皮細胞におけるTMEM16Aの生理機能への寄与2018

    • Author(s)
      鈴木 貴久、安本 美貴、鈴木 良明、今泉 祐治、山村 寿男
    • Organizer
      生理学研究所研究会2018「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
  • [Presentation] 低酸素ストレス時の脳微小血管内皮細胞は、HIF-1α-Dynamin2-Kir2.1経路を介して細胞増殖を異常亢進させる2018

    • Author(s)
      山村 英斗、鈴木 良明、山村 寿男、浅井 清文、Giles Wayne、今泉 祐治
    • Organizer
      生理学研究所研究会2018「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
  • [Presentation] Functional molecular complexes of junctophilin-2 and caveolin-1 are essential for Ca2+-microdomain formation between BKCa channels and RyRs in vascular smooth muscle cells.2018

    • Author(s)
      Takanori Saeki, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Hiroshi Takeshima, Yuji Imaizumi
    • Organizer
      The 49th NIPS International Symposium Ion channels: looking back, seeing ahead
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Essential roles of the auxiliary γ-subunit of large-conductance Ca2+-activated K+ channel in bronchial smooth muscle cells2018

    • Author(s)
      Sayuri Noda, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Yuji Imaizumi
    • Organizer
      The 49th NIPS International Symposium Ion channels: looking back, seeing ahead
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mitofusin2 promotes mitochondrial functions through Ca2+ signals in vascular smooth muscle cells2018

    • Author(s)
      Sou Inagaki, Yoshiaki Suzuki, Yuji Imaizumi, Hisao Yamamura
    • Organizer
      The 49th NIPS International Symposium Ion channels: looking back, seeing ahead
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] カベオラを足場としたカルシウム依存性遺伝子転写の制御2018

    • Author(s)
      鈴木良明、小澤拓海、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      第28回日本循環薬理学会
  • [Presentation] 低酸素環境下の脳微小血管内皮細胞におけるDynamin2-Kir2.1機能連関2018

    • Author(s)
      山村英斗、鈴木良明、山村寿男、浅井清文、Wayne R. Giles、今泉祐治
    • Organizer
      第28回日本循環薬理学会
  • [Remarks] 名古屋市立大学 大学院薬学研究科 細胞分子薬効解析学分野 ホームページ

    • URL

      http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/ysg/index.html

URL: 

Published: 2019-12-27  

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