2016 Fiscal Year Research-status Report
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16K08288
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| Research Institution | Setsunan University |
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Principal Investigator |
荻田 喜代一 摂南大学, 薬学部, 教授 (90169219)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
米山 雅紀 摂南大学, 薬学部, 准教授 (00411710)
山口 太郎 摂南大学, 薬学部, 助教 (30710701)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 感音難聴 / カルパイン阻害薬 / 蝸牛外側壁 / 4-ヒドロキシノネナール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
感音難聴研究には有毛細胞保護作用を示す薬物が多数報告されているが、有効な治療薬の開発に至っていないのが現状である。本研究では蝸牛外側壁のイオン透過・輸送システムであるギャップ結合機能に注目し、新規難聴治療薬の開発の可能性について検討した。感音難聴の一つである強大音響曝露マウス（8 kHz octave band noise、110 dB、1時間、音響外傷性難聴動物）では、音響曝露直後から少なくとも7日後まで持続的な聴覚障害が引き起こされた。しかしながら、蝸牛有毛細胞死は曝露直後ではなく、曝露後2日以降に遅発性に起こることが判明した。このことより、有毛細胞死が聴覚障害の直接的要因ではないことが考えられることから、音響曝露初期段階の蝸牛内変化を解析した。音響曝露直後から蝸牛外側壁に脂質過酸化物4-ヒドロキシノネナール（4-HNE）付加タンパク質の増加、カルパインの活性化が認められ、続いて、外側壁のギャップ結合機能の低下、外側壁のギャップ結合構成タンパク質のコネキシンの減少がみられた。カルパイン阻害薬PD150606を内耳内投与したところ、強大音響曝露によるカルパインの活性化、ギャップ結合機能の低下および聴覚障害はいずれも改善された。次いで、蝸牛外側壁らせん靭帯線維細胞培養系のギャップ結合に対する4-HNEの影響を解析したところ、4-HNE曝露は、ギャップ結合機能の著明な低下、コネキシンの細胞内移行および分解、カルパインの活性化を引き起こし、これらの現象はいずれもPD150606により完全に消失した。以上の結果より、蝸牛外側壁障害が感音難聴治療のプライマリターゲットであり、カルパイン阻害薬が感音難聴の新規治療薬の候補となることが示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の仮説である「カルパイン阻害薬の難聴治療効果」が音響外傷性難聴モデルで確認でき、順調に研究は進展している。さらに、強大音響外傷性難聴モデルに加えて、弱音の継続曝露による難聴（騒音性難聴）モデルの作成に成功して、その新規モデルにおいてもカルパイン阻害薬が有効であることも見出している。
カルパイン阻害薬に加えて、クルクミンやクロロゲン酸が騒音性難聴に対して予防効果があることも見出している。
以上のことから、本研究がおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、カルパイン阻害薬、クルクミン、クロロゲン酸などが難聴治療・予防作用があることが明らかになったので、今後はそのメカニズムの解明を進める予定である。また、新規難聴モデル（老年性難聴、薬剤性難聴など）を開発し、それらの難聴に対する効果も解析すべきであると考える。さらに、臨床研究へのアプローチも模索していきたい。
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| Causes of Carryover |
研究成果が順調に進展することで、当初予定していた動物や試薬費用が節約できたことが大きな理由である。そのため、分担研究者による支出が少なかった。繰越金は、次年度への研究計画の充実を図るために充当する予定である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究の進捗状況の応じて、本研究プロジェクトをさらに進めるために、当初予定していない研究計画に必要な消耗品に充当する予定である。
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