2017 Fiscal Year Research-status Report
IL-37およびSIGIRR膜上発現安定化を基盤とした嚢胞性線維症への治療応用
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16K08291
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| Research Institution | Sojo University |
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Principal Investigator |
首藤 恵子 崇城大学, 薬学部, 助教 (70510692)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 嚢胞性線維症（CF） / SIGIRR / IL-37b |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SIGIRRは１型膜貫通タンパク質であり、抗炎症性サイトカインであるIL-37bをリガンドとしてTLRやIL-1R等の炎症性シグナル伝達を抑制する。本研究課題では、慢性呼吸器炎症を主病変とする嚢胞性線維症（CF）の気道上皮細胞に着目し、炎症抑制性のIL-37b-SIGIRR経路がCF病態にどのように関与しているかその病態生理学的役割を解明する。
前年度までにSIGIRRの細胞膜上発現量はCF気道上皮細胞において著しく低下していること、更に正常細胞においてPoly(I:C)誘導性IL-8産生量はIL-37b処理により抑制されたもののCF細胞では抑制されず、SIGIRR膜上発現量低下に伴いIL-37bへの応答性が低下していることを明らかにした。
当該年度はPoly(I:C)誘導性炎症性シグナル伝達においてSIGIRR-IL-37bが抑制するシグナル分子の同定とCF細胞におけるSIGIRRの細胞膜上発現低下機構に関して検討を行った。
まず正常およびCF気道上皮細胞株においてIL-37b処理下でPoly(I:C)刺激すると、正常細胞株ではIL-8産生誘導に重要なJNKのリン酸化が抑制されたが、CF細胞株では認められなかった。このことから、正常細胞でのIL-37bによるPoly(I:C)誘導性IL-8産生抑制はJNKのリン酸化抑制を一部介していることが示唆された。またExon8が欠損したΔ8型SIGIRRは、小胞体に留まり細胞膜上へ発現しないことから、正常およびCF気道上皮細胞株と初代培養正常およびCF気道上皮細胞間においてその発現量を比較した。その結果、CF細胞におけるΔ8SIGIRR発現量は正常細胞に比して増加していた。このことから、CF細胞におけるSIGIRRの細胞膜上発現量減少にはΔ8型SIGIRR発現量の増加が関与していることが推測された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
各細胞培養実験における条件検討に時間を要したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は初代培養正常およびCF気道上皮細胞を用いて、Poly(I:C)も含めたTLRリガンド誘導性炎症性シグナル伝達におけるSIGIRR-IL-37bの作用を網羅的に分析する。また、Δ8型SIGIRRはFull length SIGIRRの細胞膜上発現を抑制するという報告もあることから、Δ8型SIGIRR過剰発現による内在性Full length SIGIRR細胞膜上発現量やSIGIRR-IL-37bのシグナル抑制作用への影響を正常気道上皮細胞を用いて検討する。更にΔ8型SIGIRR発現量はCFTRの機能に依存するのか否か明らかにするために、CFTR siRNAやCFTR阻害剤を用いて正常気道上皮細胞をCF様に変化させ、Δ8型SIGIRR発現量への影響を検討する。平行して正常および CFモデルマウスにIL-37bを経気管投与し、IL-37bによる抗炎症作用を比較する。
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Research Products
(2 results)
