2018 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of drug efflux pump's activities and gene expression by drug-induced oxidative stress
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16K08299
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
藤田 憲一 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 准教授 (10285281)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
臼杵 克之助 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 准教授 (30244651)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | クルクミン / デヒドロジンゲロン / 薬剤排出抑制 / 多剤耐性薬剤排出ポンプ / 相乗的抗真菌作用 / 活性酸素種 / 出芽酵母 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フェニルプロパノイド類は、他の薬剤と併用した場合、特に両親媒性分子や脂溶性分子と組み合わせた場合、多剤耐性薬剤排出ポンプ群の遺伝子発現抑制を介して、相乗的かつ持続的な抗真菌作用を発揮する。加えて、フェニルプロパノイド類と部分構造が似ているポリフェノールの一種、ウコン由来のクルクミンもほ乳動物細胞や出芽酵母の薬剤排出を抑制する。平成29年度、クルクミンのハーフサイズの分子であるデヒドロジンゲロンに出芽酵母における薬剤排出抑制効果を見いだした。本物質はショウガの根茎に微量含まれている成分である。
フェニルプロパノイド類は活性酸素種も誘導産生することから、薬剤排出抑制と活性酸素種との相関を検討した。まず、クルクミンやデヒドロジンゲロンが活性酸素種を誘導するかどうかを検討した。その結果、クルクミンは活性酸素種の測定に用いるプローブと蛍光波長が重なっており、活性酸素種の定量は不可能であった。一方、デヒドロジンゲロンは活性酸素種を全く産生誘導しないことが判明した。従って、薬剤排出ポンプの遺伝子発現の制御には必ずしも活性酸素種の産生誘導は必須ではないことがわかった。また、薬剤排出ポンプによって直接排出される蛍光色素を用いてアッセイを行った結果、クルクミンおよびデヒドロジンゲロンは薬剤排出ポンプ遺伝子PDR5の発現抑制に加えて、薬剤排出を直接抑制している可能性も示唆された。加えて、デヒドロジンゲロンの薬剤排出抑制効果はフェニルプロパノイド類やクルクミンより弱いことから、活性酸素種は薬剤排出抑制効果を増強する可能性が示唆された。一方、活性酸素種の由来について検討したが、ミトコンドリアDNA欠損株やNADPH oxidase欠損株においても、フェニルプロパノイド類は活性酸素種を産生誘導したことから、活性酸素種の由来を特定することはできなかった。
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