2017 Fiscal Year Research-status Report
抗AGEs作用を基盤とした糖尿病合併症治療薬の開拓
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16K08312
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
松田 久司 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40288593)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 誠宏 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (20411035)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 終末糖化産物 / キンモクセイ / アマチャ / エレノール酸誘導体 / イソクマリン誘導体 / PC-12細胞 / 神経突起 / アルドース還元酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、探索資源として抗糖尿病や強壮作用が伝承され安全性が確立している天然薬物を厳選し探索資源とする。そして終末糖化産物 (AGEs) 生成抑制作用および神経細胞、血管内皮細胞、繊維芽細胞を用いたAGEs誘発細胞障害に対する抑制作用を調べる。さらに、化学修飾した誘導体や関連化合物の活性を比較検討して活性発現の必須構造など構造活性相関を解析するとともに、顕著な活性を示す化合物についてはAGEs-RAGE系への作用を明らかにするとともに糖尿病モデルマウスを用いたin vivo試験によって効果の確認を行うものである。
平成29年度は、28年度に引き続き、構築済みのエキスライブラリーについて、AGEsの生成抑制のみならず、AGEsのPC12細胞に及ぼす作用などについて検討したところ、キンモクセイ（Osmanthus fragrans var. aurantiacus）花部エキスにAGEs生成抑制作用が認められ、バイオアッセイを併用しながら活性成分の探索を行ったところ、10-acetoxyligstrosideなどのエレノール酸誘導体に有効性を認めた。また、糖尿病および合併症に有効な素材を探索する目的で、小腸α-グルコシダーゼやアルドース還元酵素阻害物質の探索についてもあわせて検討したところ、キンモクセイに含まれるoleoacteosideやisoacteosideに有効性を見出した。また、甘茶（アマチャ(Hydrangea macrophylla var. thunbergii) 葉部を修治調製したもの）にも有効性を認め、thunberginol A, Bなどのイソクマリン類に有意な抑制作用を認めた。さらに化合物の構造の最適化を図るため、約20種類のイソクマリン誘導体を合成し、作用発現のための必須構造を明らかにした。なお、強い毒性を示すAGEsの単離については継続して検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画どおり、実験手法の確立およびエキスライブラーについて、AGEsの生成抑制のみならずアルドース還元酵素阻害作用を検討し、数種の有望な素材とそれらに含まれる活性成分の化学構造を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに見出した抗AGEs成分やアルドース還元酵素阻害成分の構造活性相関や作用機序の解明および動物実験での効果を検証する。
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