2017 Fiscal Year Research-status Report
ステロイドホルモン受容体特異的モデュレーターの創製と医薬展開
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16K08318
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| Research Institution | Ochanomizu University |
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Principal Investigator |
棚谷 綾 お茶の水女子大学, 基幹研究院, 准教授 (40361654)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / アンドロゲン / プロゲステロン / アンタゴニスト / ビタミンD / リトコール酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、リガンド依存的に遺伝子発現の制御を担うステロイドホルモン受容体を標的として、その機能を特異的に制御する化合物の創製を行う。今年度は、以下の研究成果を得た。
（１）新規アンドロゲンアンタゴニストの創製：前年度に見いだしたアンドロゲンアンタゴニスト活性を有する7-(N-メチルベンズアミド)クマリン誘導体をリード化合物として、キノロン誘導体へと構造展開した。その結果、キノロン誘導体はクマリン誘導体と比べて１桁強いアンタゴニスト活性を有することがわかった。また、変異アンドロゲン受容体に対してもアンタゴニストとして機能することを明らかとした。
（２）新規プロゲステロンアンタゴニストの創製：アンドロゲンアンタゴニスト活性を有する7-(N-メチルベンズアミド)クマリン誘導体の構造活性相関研究の過程で、アミド結合をスルフォンアミド結合に変えた化合物がアンドロゲンアンタゴニスト活性を持たず、プロゲステロンアンタゴニスト活性を持つことを見いだした。本クマリンスルフォンアミド誘導体の立体構造の解析から、スルフォンアミドのsynclinal構造が活性に重要であることが示唆された。
（３）新規ビタミンD誘導体の創製：ステロイド骨格のB環が開裂したセコステロイド構造を持つビタミンDもステロイドホルモンと同様の核内受容体を介した遺伝子転写制御を行う。本研究では、天然リガンドが持つセコステロイド構造を持たない誘導体の創製を行った。前年度に、第二のビタミンD核内受容体リガンドとして同定されたリトコール酸の構造をもとに構造展開した結果、リトコール酸の数千倍の活性を有する誘導体を見いだした。本年度は、本化合物の体内動態を検討するとともに、３位置換基の精査を行った．その結果、更に数倍高く、活性型ビタミンD以上の活性を持つ化合物を見いだした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、多様な生理作用を有するステロイドホルモン受容体の機能を厳密に制御する新規モデュレーターを創製し、ステロイドホルモン受容体を標的とする医薬開発基盤を構築することを最終目的としている。特に、ステロイド骨格を代替する新規構造を基盤として、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）にも有効なアンドロゲンアンタゴニスト、新たな臨床応用を目指したプロゲステロンアンタゴニストの開発を目指し、その成果を関連する核内受容体の医薬化学研究に展開する。
今回、前年度にみいだしたアンドロゲンアンタゴニストをリード化合物として構造展開することで、より高活性なアンドロゲンアンタゴニストを、また、立体構造を制御することでプロゲステロン選択的なアンタゴニストの創製へと展開した。特に、アンドロゲンアンタゴニストについては、臨床で問題となっている変異受容体にも有効であることを見いだした。ビタミンD研究においても、天然リガンドと異なる構造で、より高い活性を有する化合物を創製することができた。これらの化合物の活性を精査することで、医薬展開可能な化合物の創製が可能と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究成果をもとに、アンドロゲン、プロゲステロン、ビタミンDの高活性、高選択的なリガンド分子の創製を進める。アンドロゲン、プロゲステロンについては、リンカーとなるアミド結合やスルフォンアミドの立体構造に基づく分子形状の違いが受容体選択性に関わっていることが示唆されたので、その受容体相互作用様式を解明する。また、これらの化合物をリード化合物として、系統的な化合物合成とともに、生物活性の特性、体内動態等を詳細に解明する。
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[Journal Article] Crystal Engineering of N, N’-Diphenylurea Compounds Featuring Phenyl-Perfluorophenyl Interaction2017
Author(s)
Yamasaki, R.; Iida, M.; Ito, A.; Fukuda, K.; Tanatani, A.; Kagechika, H., Masu, H. Okamoto, I.
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Journal Title
Crystal Growth&Design
Volume: 47
Pages: 5858-5866
DOI
Peer Reviewed
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