2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular basis for drug discovery of dipeptidyl amino peptidases from Non-Fermented Gram-Negative Rods
| Project/Area Number |
16K08322
|
|---|
| Research Institution | Iwate Medical University |
|---|
Principal Investigator |
阪本 泰光 岩手医科大学, 薬学部, 准教授 (00349036)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | DPP / S46 / 多発性骨髄腫 / 抗菌薬 / NFGNR / 多剤耐性菌 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
多剤耐性菌及び歯周病菌由来ファミリーS46DPP群に関して
共同研究者とともに、低分子化合物との複合体構造の結合様式に基づいてインシリコスクリーニング、フラグメントエボリューションによる探索を実施した。探索により見出した化合物との複合体構造を決定し、化合物の最適化のサイクルを進め、最適化の阻害活性評価を実施し、初期化合物から阻害活性が10倍以上向上した(投稿中)。さらに、これらの化合物は、大腸菌に対しての抗菌活性はなく、グラム陰性糖非発酵菌に対して抗菌活性を有していた。
グラム陰性糖非発酵菌ファミリーS9 DPP群に関して
世界で初めてヒトDPP4阻害剤とDPP8/9ファミリーである微生物DPP4との複合体構造を決定した。
微生物DPP4は複合体形成により構造が安定化したと考えられ、複合体構造より始めて明らかにした20アミノ酸残基ほどのαヘリックスを含む領域が基質認識に重要であると示唆された。この領域のアミノ酸配列と構造上の特徴から、微生物DPP4はヒトDPP4ファミリーよりヒトDPP8/9ファミリーに近縁であることが示唆された。ヒトDPP8/9は、糖尿病治療薬のオフターゲットであり、炎症性細胞および多発性骨髄腫に関与することが知られている。本研究により明らかにされたDPP8/9ファミリーとDPP4阻害剤複合体の構造情報は、副作用の少ない糖尿病薬や抗がん剤の開発、炎症性細胞死のメカニズム解明に役立つと考えられる。また、微生物DPP4に特有のファーマコフォアを見出し、ヒトDPP8/9やDPP4に結合せず微生物DPP4にのみ結合する抗菌薬としてのシード化合物設計の可能性が示唆された。
|
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Elucidation of substrate recognition mechanism of dipeptidyl aminopeptidase IV from Gram-negative bacteria2019
Author(s)
Akihiro Nakamura, Nobuyuki Honma, Saori Roppongi, Yoshiyuki Suzuki, Yosuke Shida, Yasumitsu Sakamoto, Koji Inaka, Hiroaki Tanaka, Kiyoito Kihira, Mitsugu Yamada, Izumi Yoshioka, Hiroaki Gouda, Takamasa Nonaka, Nobutada Tanaka, Wataru Ogasawara
Organizer
7th International GIGAKU conference in Nagaoka
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
