2016 Fiscal Year Research-status Report
スルホンアミド構造に潜在する軸性キラリティーの解明と新規医薬品候補化合物の創出
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16K08326
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
田畑 英嗣 帝京大学, 薬学部, 講師 (80445634)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
夏苅 英昭 帝京大学, 公私立大学の部局等, 教授 (00334334)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 軸不斉 / スルホンアミド構造 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
医薬品の基本構造として利用されている７員環化合物（ジベンゾラクタム類、ベンゾアゼピ（ノ）ン類）や複素環化合物（カルバゾール類、ピロール類）について、軸性キラリティーを見出し、立体構造や化学反応性などを明らかにしてきた。また、構造活性相関研究によってアミド結合に由来する軸性キラリティーが生物活性の発現に極めて重要な要因であることも立証している。そこで本研究では、これまでのアミドの軸不斉研究をさらに発展させ、新たに医薬品に含まれるスルホンアミドに潜在する軸性キラリティーを顕在化させる。さらに、アミド軸不斉およびスルホンアミド軸不斉の立体化学や物理化学的性質を利用し、選択的に所望の軸不斉構造を得る手法の開発を行う。
これまでに得られてきたアミド系化合物の場合と同様に１位の窒素をスルホニル化したベンゾジアゼピ（ノ）ン誘導体を合成し、軸不斉に基づく立体構造や軸の熱力学的安定等を検討した。当初の予想どおりスルホンアミド系化合物においても軸不斉の存在が示唆され、キラルカラムを用いることで軸不斉異性体（エナンチオマー）を分離し、室温下、安定に単離することに成功した。単離した軸不斉異性体を用いて異性化（ラセミ化）に伴う軸の安定性を調べた結果、アミド系化合物と比較して非常に高い安定性を有することがわかった。さらに、軸不斉異性体の結晶化にも成功しており、X線結晶構造解析から絶対配置を含む立体構造を明らかにした。本研究で得たスルホンアミド軸不斉に関する知見は、一般的に類似の性質を持つと考えられていたアミド軸不斉と大きく異なるものであり、スルホンアミド軸不斉を新たな医薬品候補化合物に利用する上で有用な情報となった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、類似の性質を示すと考えられ、アミドの代替として医薬品の化学構造に頻繁に認められるスルホンアミド構造に由来する軸性キラリティーを解明し、これを医薬化学へ応用し、優れた医薬品候補化合物の創出を目的に着手した。具体的には、平成28年度はこれまでに得られたアミド軸不斉に関する知見と比較しながらスルホンアミド軸不斉に関する基礎的なデータを収集すること、ならびにスルホンアミド構造を含む次世代消化性潰瘍治療薬「ボノプラザン」について、軸性キラリティーと生物活性の関連性を明らかにすることを目指した。
アミド構造からスルホンアミド構造に代えたベンゾジアゼピ（ノ）ン誘導体を合成し、立体化学を調べた結果、ベンゼン環とスルホンアミド構造から成る結合軸にも不斉（軸不斉）が存在することを明らかした。また、二次元NMR、X線結晶構造解析を利用することで立体構造の解明にも成功した。さらに、軸不斉異性体を分離・単離し、軸の熱力学的安定性を求め、アミド軸不斉に比べて劇的に安定性が向上することを見出した。これらの結果は、軸不斉異性体が十分な回転障壁を持ち、異性化しにくいことを示唆している。これらの結果は、単にスルホンアミド構造がアミド構造と同様に平面構造を持ち、類似の性質を示すと考えていた我々の予想に反する興味深い知見であった。すなわち、今後スルホンアミド軸不斉を持つ化合物を医薬品候補化合物として設計する上で有用な結果と言える。研究計画にあるスルホンアミド構造における軸性キラリティーを詳細に解明し、次年度以降の活性評価試験への展開に繋がる知見を得られたことから、概ね順調に進行していると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度の研究計画に挙げていた次世代型の消化性潰瘍薬「ボノプラザン」について、潜在する軸性キラリティーの解明を試みる。ボノプラザンは、ピロールの窒素にピリジルスルホニル基が結合した、スルホンアミド構造を持つ化合物である。前年度の知見を踏まえると、本化合物にも軸不斉の存在が示唆され、ターゲット分子であるプロトンポンプ（酵素）との相互作用におけるコンホメーションに大きく影響すると考えられる。軸不斉を表出させるには適当な立体障害を持たせる必要があることから、スルホンアミド周辺への置換基導入を検討し、潜在するスルホンアミドの軸性キラリティーを表出させ、軸不斉異性体の単離を試みる。続いて、スルホンアミド軸不斉を持つ化合物について、軸不斉異性体を用いて活性評価試験を検討する。具体的には、ベンゾジアゼピ（ノ）ン誘導体について、バソプレシン受容体拮抗作用または腫瘍増殖阻害作用に対する活性試験を実施し、活性発現に寄与する軸不斉構造の解明を図る。また、ボノプラザンについては、プロトンポンプ（酵素）阻害活性に対する評価試験を行う。活性発現にスルホンアミド軸不斉構造が重要な役割を担うことが明らかになった後、これを医薬品創製に活かす手法の開発を検討する。軸不斉は、中心不斉に比べて異性化しやすく、安定性が低いことが多いため、その制御は難しいと考えられている。しかし、異性化しやすい性質を利用することで、逆に制御が容易になると考えられる。軸不斉異性体を効率的に得る方法論の開発を通じて、軸不斉を持つ新規医薬品候補化合物の分子設計を目指す。
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| Causes of Carryover |
本研究では、スルホンアミド構造を持つ種々の化合物に対して、軸不斉（軸性キラリティー）の存在を明らかにし、軸不斉異性体を分離・単離する必要がある。当研究室はいくつかのキラルカラムを所有しており、これまで数多くの化合物について軸不斉異性体の単離が可能であったが、新たなターゲットとして取り上げたスルホンアミド軸不斉に関する予備的実験で既存のキラルカラムだけでは解析が難しいことがわかった。そこで、解析の幅を増やす目的で他のキラルカラムについて購入を予定していたが、幸いにも研究室の設備の充実が図られ、所望のキラルカラムが入手できたため、未使用額が生じる結果となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今回、スルホンアミド軸不斉について興味深い知見を得ることに成功したことから、次年度以降にさらに多くの化合物について展開させていくことになる。したがって、未使用額については、新たに検討する多くの化合物の合成に係る試薬類および器具類を購入する予定である。また、得られた新規化合物についても生物活性を調べる可能性があるため、外部に委託している様々な活性評価試験の費用に充てたいと考えている。
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