2016 Fiscal Year Research-status Report
c-Met キナーゼ Allosteric 部位を主標的とした新規制癌剤の創製
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16K08327
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
田沼 靖一 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10142449)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高澤 涼子 東京理科大学, 薬学部薬学科, 講師 (10398828)
佐藤 聡 東京理科大学, 薬学部薬学科, 助教 (40530663)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 癌 / Met / チロシンキナーゼ / キナーゼ阻害剤 / in silico分子設計 / ペプチド / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
c-Met癌遺伝子産物は、癌発達・進展の全ステップに関与するマスター的なシグナル伝達タンパク質分子である。私共は、c-MetのKinase活性を抑制的に制御するタンパク質分子を見い出し、その結合領域解析から、Allosteric部位に結合する阻害ペプチド(Vpep)を分子設計した。このVpepの結合配座を基にVpepミメティック低分子化合物(Ai : Allosteric inhibitor)への変換設計を、私共が開発したCOSMOS法を用いて実施した。その結果、2種のAiを見い出すことに成功した。その内の一つのAi1を用いて、既存c-Met Catalytic inhibitors(Ci)の阻害効果の変化を解析した。その結果、興味深いことに、CiとしてPHAをはじめとする既知c-Met阻害剤がAi1と相乗効果を示すことが明らかとなった。
現在、顕著な阻害効果を示すAi1/PHAを用いて、Ai1/PHAの結合様式を高エネルギー加速研究機構の支援の下に、複合体Ｘ線結晶構造解析から解明することを行っている。しかし、リコンビナイトc-Metの作製、及びAi1とPHAとの共結晶の作製等が難航していることから、Ｘ線結晶解析まで行っていないのが現状である。そこで、コンピュータシミュレーション技術より、Ai1/PHA結合複合体予測モデル構造の構築を進めている。実際には、Ｘ線結晶構造解析データから詳細なAi/Ci Dual inhibitorの分子設計をしたい所であるが、現状では、その複合体予測モデル構造の精度を上げることによって、Ai-Ciとの連結による新規Dual inhibitorsの設計を行う計画を進めている。このような方向からも、新規c-Met Kinase阻害剤の創製ができることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究は、c-Met Kinaseの新たなDual inhibitorsの創製を、そのAllosteric部位を主標的に分子設計することが主眼となっている。c-Met KinaseのAllosteric inhibitor(Ai)として新規低分子化合物をCOSMOS法により、２つ見い出しており、既存のc-Met Catalytic inhibitor(Ci)であるPHAとの相乗的な阻害効果も明らかになった。そこでその共結晶によるAi1/PHAの複合体Ｘ線結晶構造解析を高エネルギー加速研究機構の協力によって進めているが、難航している。これが(3)やや遅れていると判断した理由である。
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| Strategy for Future Research Activity |
c-Met-Ai/Ci複合体結晶構造解析を引き続き高エネルギー加速研究機構と進めていく一方で、コンピュータシミュレーション技術を駆使して、Ai/Ci複合体予測モデル構造を構築することを実施する。この様な方策により、Ai1/PHAの結合様式のモデル構造を予測することから、Ai/CiのTetheringによる、新たなDual inhibitorsを分子設計する。これによって、新規c-Met阻害制癌剤リード化合物を創製することを第2戦略として目指す予定である。
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[Journal Article] Piceatannol, a natural trans-stilbene compound, inhibits human glyoxalase I.2017
Author(s)
Takasawa R, Akahane H, Tanaka H, Shimada N, Yamamoto T, Uchida-Maruki H, Sai M, Yoshimori A, Tanuma SI.
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Journal Title
Bioorg Med Chem Lett.
Volume: 27
Pages: 1169-1174
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 非経口抗マラリア剤の開発研究2016
Author(s)
金 惠淑, 槇田真千子, 越智彩乃, 佐藤 聡, 綿矢有佑, 黒崎勇二
Organizer
第72回日本寄生虫学会西日本支部大会,
Place of Presentation
岐阜大学サテライトキャンパス(岐阜県岐阜市）
Year and Date
2016-10-15 – 2016-10-16
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[Presentation] HMGB1/RAGE相互作用を阻害する新規低分子化合物の創製.2016
Author(s)
玉田賢弥, 中島槙吾, 佐藤 聡, 吉森篤史, 市木貴子, 佐々木文之, 横溝岳彦,鈴木雄祐, 渡邊伸央, 井上茂亮, 田沼靖一.
Organizer
第89回日本生化学会大会,
Place of Presentation
仙台国際センター(宮城県仙台市）
Year and Date
2016-09-25 – 2016-09-27
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