2017 Fiscal Year Research-status Report
c-Met キナーゼ Allosteric 部位を主標的とした新規制癌剤の創製
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16K08327
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
田沼 靖一 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10142449)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高澤 涼子 東京理科大学, 薬学部薬学科, 講師 (10398828)
佐藤 聡 東京理科大学, 薬学部薬学科, 講師 (40530663)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 癌 / Met / チロシンキナーゼ / キナーゼ阻害剤 / in silico分子設計 / アロステリック効果 / ペプチド / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
c-Metキナーゼは、癌発達・進展の全ステップに関与するマスター的なシグナル伝達分子である。私共は、c-Metのキナーゼ活性を抑制的に制御するタンパク質分子を見い出し、その相互作用解析から、c-MetキナーゼのAllosteric部位に結合する制御タンパク質ミメティック阻害ペプチド(Vpep)を分子設計した。このVpepの結合配座を基にVpepミメティック低分子化合物(Ai : Allosteric inhibitor)への変換設計を、私共が開発したCOSMOS法を用いて行った。その結果、2種のAiを見い出すことに成功した。その内の一つのAi1を用いて、既存c-Met Catalytic inhibitors(Ci)の阻害効果の変化を解析した。その結果、興味深いことに、Ai1はCiのc-Met阻害効果を増強した。
顕著な阻害効果を示すAi1とCiとしてPHAを用い、Ai1/PHAの結合様式を高エネルギー加速研究機構の支援の下に、複合体のＸ線結晶回折からの解明を進めているが、リコンビナイトc-Metの作製、及びAi1とPHAとの共結晶の作製等が難航している。そこで、コンピュータシミュレーション技術を用いて、Ai1/PHA結合複合体予測モデル構造の構築を行った。つまり、Ｘ線結晶構造解析データからAi/Ci Dual inhibitorの分子設計を詳細に行いたい所であるが、現時点では、その複合体予測モデル構造の精度を上げることによって、Ai-Ciとの連結によるDual inhibitorsの分子設計を行う方針に変えている。現在、分子設計した化合物の化学合成を行っている。このin silico手法により、Ai-Ci連結による新規c-Met Dual inhibitorsの創製ができることを期待したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
c-Metキナーゼの抑制性制御タンパク質を見い出し、その結合部位解析から抑制性Vpepペプチドを分子設計し、そのミメティック低分子化合物への変換設計をCOSMOS法を用いて行ない、２つのAllosteric inhibitor(Ai)を得た。しかし、既知のc-Met Catalytic inhibitor(Ci)との共結晶のＸ線結晶構造解析を高エネルギー加速研究機構の協力によって進めているが、難航している。
Ｘ線結晶解析に必須なリコンビナイトタンパク質の作製、及びＸ線結晶解析の依頼がスムーズにいかないことは、非常に残念である。これでは海外との競争に遅れをとってしまう。これが(3)やや遅れていると判断した理由である。
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| Strategy for Future Research Activity |
c-Met-Ai/Ci複合体結晶構造解析が難航していることから、コンピュータシミュレーション技術を駆使して、Ai/Ci複合体予測モデル構造を構築することを行っている。この様なin silico手法を用いた方策により、Ai1/Ciの結合様式のモデル構造を予測することから、Ai/CiのTetheringによる、新たなDual inhibitorsを分子設計を実施する。このような方向から、新規c-MetDual inhibitorsを創製することを目指す。現在、新規Dual inhibitorsの分子設計は終了し、化学合成及び生理活性評価を進めている。
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[Journal Article] Correlation between c-Met and ALDH1 contributes to the survival and tumor-sphere formation of ALDH1 positive breast cancer stem cells and predicts poor clinical outcome in breast cancer2017
Author(s)
Nozaki Y, Tamori S, Inada M, Katayama R, Nakane H, Minamishima O, Onodera Y, Abe M, Shiina S, Tamura K, Kodama D, Sato K, Hara Y, Abe R, Takasawa R, Yoshimori A, Shinomiya N, Tanuma S, Akimoto K.
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Journal Title
Genes & Cancer
Volume: 8
Pages: 628-639
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 解糖系代謝酵素 Glyoxalase I はヒト乳癌において組織学的グレード3と相関し、ALDH1 陽性乳癌幹細胞の生存に関与する2018
Author(s)
多森 翔馬, 野崎 優香, 本村 瞳, 中根 裕美, 片山 鈴花, 鈴木 悠平, 野池 芽衣, 菊池 恵梨子, 嶋田 奈実, 佐藤 圭子, 今井 美沙, 原 泰志, 安部 良, 吉森 篤史, 高澤 涼子, 田沼 靖一, 秋本 和憲
Organizer
日本薬学会第138年会
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[Presentation] PKCλ依存的な解糖系を介したALDH1 陽性乳癌幹細胞の生存機構の解析2018
Author(s)
野崎 優香, 片山 鈴花, 多森 翔馬, 南島 治, 阿部 真実, 石原 侑佳, 中根 裕美, 佐藤 圭子, 原 泰志, 安部 良, 工藤 泰, 牧野嶋 秀樹, 土原 一哉, 川上 達雄, 内海 文彰, 田沼 靖一, 江角 浩安, 大野 茂男, 秋本 和憲
Organizer
日本薬学会第138年会
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[Presentation] NAD＋生合成経路の律速酵素であるnicotinamide phosphoribosyltransferaseを抗がん標的とした新規阻害剤の創製2017
Author(s)
葛城粛貴, 浅輪泰允, 佐藤 聡, 荻野暢子, 高井祐輔, 吉森篤史, 大山貴央, 阿部英明, 中村浩之, 田沼靖一.
Organizer
2017年度 生命科学系学会合同年次会 (第40回 日本分子生物学会年会,第90回 日本生化学会大会)
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