2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel middle molecular weight anticancer agents based on proteasome inhibition
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16K08329
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| Research Institution | Nagahama Institute of Bio-Science and Technology |
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Principal Investigator |
長谷川 慎 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 教授 (10367899)
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| Project Period (FY) |
2016-10-21 – 2019-03-31
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| Keywords | プロテアソーム阻害剤 / 膜透過性ペプチド / 薬剤耐性骨髄腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、新規タモキシフェン誘導体であるRID-Fが、ヒト20Sプロテアソームへの非拮抗的な阻害剤として有効であることを示した。RID-Fは、サブマイクロモーラーレベルでプロテアソームの3種全ての酵素活性を阻害した。構造活性相関研究から、RID-F誘導体（RID-F-S*4）が、RID-Fと同様の阻害強度を示すプロテアソームを阻害する最小構造であることを明らかにした。しかし、RID-Fは、20Sプロテアソームの活性を阻害するが、26Sプロテアソームに対しては阻害効果が弱いという問題点があった。そこで、RID-Fと様々なペプチドを結合させた付加体の効果について論じた。7残基のアミノ酸を含むRID-Fのペプチド付加体が、26Sプロテアソームに対して阻害効果を大きく向上させることを示した。特に、RID-Fに8つのアルギニンペプチド（R8：細胞膜透過配列とも呼ばれる）を付加したものが、細胞内プロテアソーム活性を阻害し、薬剤耐性骨髄腫細胞株KMS-11の細胞死を誘導させた。また、疎水性ペプチドを付加したRID-F付加体は、26Sプロテアソームを阻害したが、細胞死は誘導せず細胞内への透過性が低いことが示唆された。そこで、R8ペプチドに以下に述べる2つの働きを推測した。（1）細胞内への付加体の迅速な移行が、薬剤の細胞内濃度を十分に増加させた。（2）26Sプロテアソームによる付加体の認識が、触媒チャンバーの中への薬剤取り込みを誘起させた。これらの推測の妥当性を検証した。特に注目すべき点として、ATPγS存在下において、R8を含むRID-F付加体は、ATP存在下よりもより強力に阻害した。これは、基質と同様な様式によって触媒チャンバー内への薬剤の効率的な進入を示唆している。この結果から、低分子量プロテアソーム阻害剤へのペプチド付加により、細胞レベルでの作用を増強できることを明らかにした。
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[Journal Article] Amplification of sensor signals from metal mesh device with fine periodic structure.2019
Author(s)
Seto, H., Saiki, A., Kamba, S., Kondo, T., Hasegawa, M., Miura, Y., Hirohashi, Y. and Shinto, H.
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Journal Title
Analytical Sciences
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Human alcohol dehydrogenase 1 is an acceptor protein for polyADP-ribosylation.2019
Author(s)
Yamashita, S., Tanaka, M., Nodono, H., Hamada, A., Hamada, T., Hasegawa, M., Nishi, Y., Moss, J., Miwa, M.
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Journal Title
Biochemical Pharmacology
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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