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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Structure-activity relationship studies on the THF ring moiety of acetogenin analogs for the discovery of novel anticancer agents

Research Project

Project/Area Number 16K08330
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University

Principal Investigator

小島 直人  京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (90420413)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山下 正行  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (20239982)
岩崎 宏樹  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (70582592)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2023-03-31
Keywords抗がん剤 / バンレイシ科アセトゲニン類 / 構造活性相関研究 / 有機合成化学
Outline of Annual Research Achievements

診断技術や外科的手術の技術の進歩は目覚ましく,従来では発見し得なかった微小ながんを発見し,低侵襲な外科的手術により「がん」を根治できる症例は飛躍的に増加してきている.一方,発見が遅れ,既に手術による治療が困難である場合の選択肢として,化学療法剤による治療がある.この分野も近年,分子標的薬開発の飛躍的な発展により,最も問題であった副作用を抑えた薬剤が次々と開発されている.しかしながら,全てのがん細胞に対して有効な万能な分子標的薬は未だ存在していない.従って,新しい作用機序を有する抗がん剤の開発は,薬学研究者にとって重要な研究課題の一つである. 研究代表者らは,熱帯・亜熱帯産のバンレイシ科植物より単離されるアセトゲニン類と呼ばれるポリケチドの共通構造であるγ-ラクトン環を種々の複素環に置換することにより,新規な抗がんリード化合物の創製研究を展開してきた.これまでに100種類以上のハイブリッド型アセトゲニン誘導体を合成し,そのヒトがん細胞増殖抑制活性の評価を行ってきたが,これまでに合成した誘導体のテトラヒドロフラン(THF)環部分の立体化学は,いずれも天然に最も良く存在するthreo/trans/threo型のもののみであり,THF環部分の立体化学が生物活性にどのような影響を及ぼすかは全く不明である.そこで,様々な立体化学を有する誘導体の合成を計画し、前年度までにC17-18位の立体化学が重要であることを見出した。また、THF環部分の構造を簡略化した新規誘導体を合成した結果、THF環がなくても活性を示すことを明らかにした。
今年度は以下の成果を得た.
(1) 核となるシクロペンタン骨格の絶対立体配置の決定を行った。
(2) 昨年度までに合成した誘導体のエナンチオマーを合成したところ、より強力なヒトがん細胞増殖抑制活性を示すことを見出した。

  • Research Products

    (26 results)

All 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (20 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Facile synthesis of 5-alkoxy-4-aryltetrahydrofuran-2-one using hypervalent iodine reagents2023

    • Author(s)
      Takuya Matsumoto, Saya Okazaki, Shui Aoki, Aya Niki, Hiroki Iwasaki, Minoru Ozeki, Masayuki Yamashita, Naoto Kojima, Ikuo Kawasaki
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters

      Volume: 118 Pages: 154382~154382

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2023.154382

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Thiophene Carboxamide Analogs with Long Alkyl Chains Comprising Ethylene Glycol Units Inhibit Glioblastoma Cell Proliferation by Activating AMPK2023

    • Author(s)
      Kaito Ohta, Hiromi Ii, Chiami Moyama, Shota Ando, Hisanori Nambu, Susumu Nakata, Naoto Kojima
    • Journal Title

      Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 66 Pages: 6403~6413

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.3c00474

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structure-antitumor activity relationship of hybrid acetogenins focusing on connecting groups between heterocycles and the linker moiety2022

    • Author(s)
      Kaito Ohta, Tetsuya Fushimi, Mutsumi Okamura, Akinobu Akatsuka, Shingo Dan, Hiroki Iwasaki, Masayuki Yamashita, Naoto Kojima
    • Journal Title

      RSC Advances

      Volume: 12 Pages: 15728~15739

    • DOI

      10.1039/d2ra02399g

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] JCI-20679 suppresses the proliferation of glioblastoma stem cells by activating AMPK and decreasing NFATc2 expression levels2022

    • Author(s)
      Shota Ando, Naoto Kojima, Chiami Moyama, Mitsugu Fujita, Kaito Ohta, Hiromi Ii, Susumu Nakata
    • Journal Title

      Molecular Medicine Reports

      Volume: 26 Pages: 236

    • DOI

      10.3892/mmr.2022.12754

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of Acetogenin Analogs Comprising Pyrimidine Moieties Linked by Amine Bonds and Their Inhibitory Activity against Human Cancer Cell Lines2022

    • Author(s)
      Hiroyuki Hosomi, Akinobu Akatsuka, Shingo Dan, Hiroki Iwasaki, Hisanori Nambu, Naoto Kojima
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 70 Pages: 823~826

    • DOI

      10.1248/cpb.c22-00574

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] シクロペンタン環により配座を固定したアセトゲニンチオフェン誘導体の合成とその作用機序の解明研究2023

    • Author(s)
      細見紘幸,小柴佐和子,松本卓也,安藤翔太,茂山千愛美,飯居宏美,中田 晋,岩崎宏樹,山下正行,南部寿則,小島直人
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] アセトゲニンチオフェン誘導体のTHF環部分をトリエチレングリコールに置換した新規誘導体の合成とその抗腫瘍効果評価2023

    • Author(s)
      大田海斗,藤井真人,茂山千愛美,飯居宏美,中田 晋,岩崎宏樹,山下正行,南部寿則,小島直人
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 分子内不斉Heck反応を鍵反応に用いた(+)-dichroanal Aの不斉全合成2023

    • Author(s)
      小関 稔,鈴木梨佳子,福田可南子,山北美優,青木朱衣,松本卓也,仁木亜弥,岩崎宏樹,小島直人,山下正行,川崎郁勇
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] エチレングリコール単位を含むアルキル基を側鎖に持つチオフェンカルボキサミド誘導体の合成と膠芽腫幹細胞に対する増殖抑制活性2023

    • Author(s)
      高橋達哉,大田海斗,竜石侑璃,安藤翔太,茂山千愛美,飯居宏美,中田 晋,岩崎宏樹,山下正行,南部寿則,小島直人
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 超原子価ヨウ素試薬を用いた5-アルコキシ-4-アリールテトラヒドロフラン-2-オン誘導体の簡便な合成法の開発2023

    • Author(s)
      松本卓也,岡崎紗耶,青木朱衣,仁木亜弥,岩崎宏樹,小関 稔,山下正行,小島直人,川崎郁勇
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] シアン酸カリウムを用いるスピロシクロプロパンの開裂―環化反応の開発2023

    • Author(s)
      野呂 瞳,岩崎宏樹,小島直人,南部寿則
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] イソキノリンN-オキシドを反応中間体とした1-アミノイソキノリン誘導体のone-pot合成反応の開発2023

    • Author(s)
      岩崎宏樹,野村 凜,山下正行,小島直人,南部寿則
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] ヨウ化サマリウムを用いたトリフルオロアセトアミド基をラジカル前駆体とする閉環反応の開発2023

    • Author(s)
      岩崎宏樹,吉岡虹太,花木真子,山下正行,小島直人,南部寿則
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] ヨウ化サマリウムを用いたスピロシクロプロパンの開環反応の検討2023

    • Author(s)
      岩崎宏樹,山下智仁,小島直人,南部寿則
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] Structure-antitumor activity relationship of hybrid molecules of annonaceous acetogenins and insecticides2022

    • Author(s)
      Naoto Kojima
    • Organizer
      2022 National Taiwan University School of Pharmacy Research Day and International Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 複素環連結部位をアミド等価体に置換したアセトゲニン誘導体の合成とその抗腫瘍活性評価2022

    • Author(s)
      大田海斗,伏見哲也,岡村睦美,赤塚明宣,旦 慎吾,岩崎宏樹,山下正行,南部寿則,小島直人
    • Organizer
      第42回有機合成若手セミナー
  • [Presentation] 15-16位をthreo配置に固定したアセトゲニンチオフェン誘導体の合成とがん細胞増殖抑制活性2022

    • Author(s)
      細見紘幸,小柴佐和子,松本卓也,飯居宏美,中田 晋,岩崎宏樹,山下正行,南部寿則,小島直人
    • Organizer
      第51回複素環化学討論会
  • [Presentation] AMPK activation and decrease of NFATc2 expression levels are caused by JCI-20679 treatment in glioblastoma stem cells2022

    • Author(s)
      Shota Ando,Naoto Kojima,Chiami Moyama,Mitsugu Fujita,Hiromi Ii,Susumu Nakata
    • Organizer
      The 81th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] JCI-20679はテモゾロミドによる膠芽腫細胞の増殖抑制効果を増強する2022

    • Author(s)
      安藤翔太,小島直人,茂山千愛美,藤田 貢,飯居宏美,中田 晋
    • Organizer
      第72回 日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] 分子内不斉Heck反応を基盤とした(+)-dichroanal Aの不斉全合成2022

    • Author(s)
      小関 稔,福田可南子,鈴木梨佳子,山北美憂,松本卓也,青木朱衣,仁木亜弥,岩崎宏樹,小島直人,山下正行,川崎郁勇
    • Organizer
      第72回 日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] 超原子価ヨウ素試薬を用いた5-アルコキシ-4-アリールテトラヒドロフラン-2-オン誘導体の簡便な合成法の開発2022

    • Author(s)
      松本卓也,岡崎紗耶,青木朱衣,仁木亜弥,岩崎宏樹,小関 稔,山下正行,小島直人,川崎郁勇
    • Organizer
      第72回 日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] (+)-Dichroanal Aの不斉全合成研究2022

    • Author(s)
      小関 稔,鈴木梨佳子,山北美優,福田可南子,松本卓也,青木朱衣,仁木亜弥,岩崎宏樹,小島直人,山下正行,川崎郁勇
    • Organizer
      第72回 日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] バンレイシ科アセトゲニン類をモチーフとする新規抗がんリード化合物の創製研究2022

    • Author(s)
      小島直人
    • Organizer
      有機合成化学協会 関西支部賞 受賞講演会
    • Invited
  • [Presentation] 複素環連結部位に着目したハイブリッド型アセトゲニン類の合成と抗腫瘍活性評価2022

    • Author(s)
      大田海斗,伏見哲也,岡村睦美,赤塚明宣,旦 慎吾,岩崎宏樹,山下正行,南部寿則,小島直人
    • Organizer
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [Presentation] SEDを用いたN-Allenyl-2-iodoanlineの環化反応による3-hydoxymethylindoleの合成2022

    • Author(s)
      岩崎宏樹,近藤彩音,東莉奈,山下正行,小島直人,南部寿則
    • Organizer
      第48回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [Patent(Industrial Property Rights)] NOVEL AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE ACTIVATOR2022

    • Inventor(s)
      Susumu Nakata, Naoto Kojima
    • Industrial Property Rights Holder
      Kyoto Pharmaceutical University
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      WO/2022/255499
    • Overseas

URL: 

Published: 2023-12-25  

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